靶向ClpP并拮抗DRD2的dordaviprone在H3K2M突变型弥漫性中线胶质瘤治疗中的应用

《BMC Proceedings》：Abstracts from the 15th International Conference for Healthcare and Medical Students (ICHAMS)

　　

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见的脑肿瘤，以H3K2M突变为特征，该突变导致表观遗传失调。肿瘤主要发生于脑桥、丘脑和脊髓。由于其位置深在且涉及关键结构，手术干预不可行。放疗一直是唯一有效的治疗手段。这种致命肿瘤预后极差，中位生存期为9至12个月，且复发不可避免。dordaviprone能否为H3K2M突变型DMG提供治疗获益？研究人员通过PubMed、Google Scholar、Scopus、Cochrane和clinicaltrials.gov数据库进行了全面综述。检索词包括"Diffuse midline glioma"、"dordaviprone"、"ONC201"、"H3K2M-altered"、"CLpP"、"DRD2 antagonist"和"H3K2M mutation"。所用数据发表于2013—2025年，优先考虑近5年文献。纳入标准包括同行评审出版物、临床试验和官方批准文件。非英文文章、社论和病例报告被排除。数据经定性分析以识别机制和临床见解。dordaviprone通过过度激活ClpP（一种线粒体蛋白酶）并拮抗多巴胺D2受体来激活整合应激反应。临床前研究表明，ClpP表达增加与治疗敏感性增强相关。I/II期试验确定625 mg每周为最佳剂量，应答率为20%。三分之一患者生存2年，副作用轻微，主要为头痛、恶心和疲劳。2025年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准dordaviprone用于该疾病患者。本综述探讨了dordaviprone治疗DMG的作用，强调其双重作用机制、临床证据及其在治疗中的定位。鉴于其简便的给药方案和良好的安全性特征，dordaviprone与其他选择相比为患者提供了一种实用的治疗选项。本综述具有临床意义，为肿瘤科医生将dordaviprone纳入H3K2M突变型DMG治疗方案提供了指导。

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见且致命的中枢神经系统肿瘤，主要发生于儿童和年轻成人。该肿瘤以H3K2M突变（组蛋白H3第27位赖氨酸至甲硫氨酸的替换，即H3K27M）为分子特征，该突变导致表观遗传调控异常，驱动肿瘤发生。DMG好发于脑桥、丘脑和脊髓等中线结构，由于解剖位置深在且毗邻生命中枢，手术切除不可行。放射治疗长期以来是唯一能提供暂时疾病控制的治疗手段，但肿瘤不可避免地复发，患者中位生存期仅为9至12个月，预后极差。因此，迫切需要开发新的治疗策略。dordaviprone（曾称ONC201）作为一种新型小分子药物，通过双重机制发挥作用：过度激活线粒体蛋白酶ClpP（酪蛋白水解蛋白酶P）并拮抗多巴胺受体D2（DRD2），从而激活整合应激反应（ISR）通路，诱导肿瘤细胞凋亡。研究人员通过系统检索PubMed、Google Scholar、Scopus、Cochrane和clinicaltrials.gov数据库，对dordaviprone在H3K2M突变型DMG中的治疗作用进行了全面综述，检索时限为2013至2025年，优先纳入近5年发表的文献。纳入标准为同行评审论文、临床试验和官方批准文件，排除非英文文献、社论和病例报告。数据经定性分析以提炼机制和临床见解。研究结论表明，dordaviprone通过双重靶向ClpP和DRD2激活整合应激反应，临床前研究显示ClpP表达增高与治疗敏感性增强相关；I/II期临床试验确定625 mg每周为最佳给药方案，客观应答率达20%，约三分之一患者生存超过2年，不良反应轻微，主要为头痛、恶心和疲劳；基于上述证据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年8月6日批准dordaviprone用于H3K2M突变型DMG患者。该综述具有重要临床意义，为肿瘤科医生将dordaviprone纳入DMG治疗方案提供了循证指导，鉴于其简便的给药方式和良好的安全性特征，dordaviprone为这类预后极差的患者群体提供了一种实用的治疗选择。

研究人员开展本综述所采用的关键技术方法为：通过多数据库系统检索（PubMed、Google Scholar、Scopus、Cochrane和clinicaltrials.gov）获取2013至2025年间发表的同行评审文献、临床试验及官方批准文件，以定性分析方法提炼机制性与临床性见解，优先纳入近5年文献并按预设纳入排除标准筛选。

研究结果方面，第一，dordaviprone的作用机制：dordaviprone通过过度激活线粒体蛋白酶ClpP并拮抗多巴胺受体D2（DRD2），激活整合应激反应（ISR），诱导肿瘤细胞死亡；临床前研究证实ClpP表达增加与治疗敏感性增强相关。第二，临床疗效与安全性：I/II期临床试验确定625 mg每周为最佳剂量，应答率为20%，三分之一患者生存2年，副作用主要为头痛、恶心和疲劳等轻度不良反应。第三，监管批准与治疗定位：美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年8月6日批准dordaviprone用于H3K2M突变型DMG患者，鉴于其简便的给药方案和良好的安全性特征，dordaviprone与其他治疗方案相比为患者提供了一种实用的选择。

讨论部分总结：本综述系统阐述了dordaviprone治疗DMG的双重作用机制、临床证据及其在治疗格局中的定位。dordaviprone因给药方案简便且安全性良好，相较于其他治疗选择具有实际应用优势。该综述为肿瘤科医生将dordaviprone整合入H3K2M突变型DMG患者的治疗计划提供了临床指导。研究结论翻译如下：dordaviprone通过双重靶向ClpP和DRD2激活整合应激反应，在H3K2M突变型DMG中显示出治疗获益；美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于该适应症；鉴于其简便的给药方案和良好的安全性特征，dordaviprone为这类预后极差的患者群体提供了一种实用的治疗选择；本综述为肿瘤科医生将dordaviprone纳入H3K2M突变型DMG治疗方案提供了循证指导。