《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：Constructing a Perspective of Probiotic Bacteria in the Management of Urinary Tract Infection in Cats: A Scoping Review
猫下泌尿道疾病（Feline lower urinary tract disease, FLUTD）与尿路感染（urinary tract infections, UTIs）构成伴侣动物医学（companion animal medicine）中一项重大的临床挑战。不断增长的 antimicrobial resistance（抗菌药物耐药性）以及对 feline urinary microbiome（猫泌尿微生物组）的新认识，凸显了 probiotic-based therapeutic strategies（基于益生菌的治疗策略）的潜力。然而，在猫科动物医学中，现有证据的范围与质量仍不明确。本研究旨在系统 map（描绘）并 characterize（表征）关于 probiotic microorganisms（益生菌微生物，特别是 Lactobacillus spp. 与 Bifidobacterium spp.）在猫泌尿健康领域的文献，识别研究 domains（领域）、证据 gaps（空白）及未来优先方向。一项 scoping review（范围综述）识别了涉及 FLUTD、urinary microbiota（泌尿微生物群）、antimicrobial resistance（抗菌药物耐药性）及 probiotic interventions（益生菌干预）的同行评审研究（peer-reviewed studies）。研究被归为四个领域：clinical burden（临床负担）、microbiome evidence（微生物组证据）、clinical probiotic evidence（临床益生菌证据）以及 mechanistic probiotic evidence（机制益生菌证据）。共有53项研究符合纳入标准。本综述的主要发现为：目前关于使用益生菌管理猫 FLUTD 或 UTIs 的直接证据极为有限乃至缺失：仅有九项研究涉及益生菌（临床益生菌证据：n = 5；机制益生菌证据：n = 4），且未识别出专门评估猫益生菌疗效的 randomized controlled trials（随机对照试验，RCTs）。大多数文献聚焦于 clinical burden（临床负担）（n = 37），包括 epidemiological surveys（流行病学调查）与抗菌药物耐药性报告，而 microbiome investigations（微生物组研究）则较为有限（n = 7）。Escherichia coli（大肠杆菌）的高患病率与日益严峻的抗菌药物耐药性，凸显了探索替代策略的必要性。在基于益生菌的策略得以推荐以改善猫科患者的临床结局与动物福利之前，必须通过猫科动物设计良好的临床试验来填补这一证据空白。
Introduction（引言）
20世纪70年代，兽医从业人员采用广义的“猫尿石综合征”（Feline Urologic Syndrome, FUS）来描述家猫下泌尿道的一系列临床体征，包括排尿困难、尿频、血尿、排尿频繁和围排尿期，但未区分其不同的病因或解剖学起源。由于术语的模糊性，20世纪800年代兽医权威机构将其重新定义为“猫下泌尿道疾病”（Feline lower urinary tract disease, FLUTD），从而建立了一个更精确的框架，涵盖膀胱和尿道的所有原发疾病：猫特发性膀胱炎（feline idiopathic cystitis, FIC）、尿石症、细菌性膀胱炎/尿路感染（urinary tract infections, UTIs）、亚临床菌尿、尿道阻塞（urethral obstruction, UO）、肿瘤、创伤、先天畸形及其他下泌尿道体征原因。目前，FLUTD已成为临床实践和科学文献中首选且使用最广泛的术语。FLUTD在临床上很常见，在转诊和初级医疗环境中猫科动物的患病率估计约为1.5%至4.5%。其中，FIC是猫中最常见的FLUTD形式，在全面评估（尿分析、影像学、培养等）未能发现病因后做出诊断。多项研究报告，FIC约占FLUTD猫的55%至67%。除了临床相关性外，FLUTD越来越被认为是一种对猫福利和生活质量有重大影响的疾病。排尿困难、尿频和围排尿期等临床体征通常与疼痛、应激和行为改变相关，可能对动物及其人–动物 bond 产生负面影响。特别是，FIC与环境和心理应激及神经内分泌失调密切相关，这凸显了超越抗菌治疗的整体管理策略的重要性。
UTIs在猫中的准确诊断代表了重要的临床挑战，特别是在避免不必要使用抗生素的努力中。尽管传统治疗包括β-内酰胺类（阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸）和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfonamide, TMS）作为一线治疗选择，但关于这些药物治疗失败、复发以及对这些药物产生细菌耐药性的报道 frequent。由于这些限制，替代策略作为辅助方法受到关注。其中，各种营养补充剂，如尿路上皮糖胺聚糖、ω-3脂肪酸和蔓越莓提取物，已被作为辅助手段研究，但尚未出现普遍有效的疗法。同样，由于在猫和狗中支持泌尿道健康的潜力——即通过调节宿主防御、竞争性抑制病原菌定植、通过非抗生素机制恢复泌尿道微生物平衡——益生菌的潜在作用也越来越受到关注。这些益处已在人类医学中得到评估，在复发性UTI患者中，当给予Lactobacillus spp.和Bifidobacterium spp.菌株时，随机对照试验报告复发率降低。尽管其使用在人类中已得到研究支持，但在猫科动物医学中的证据仍然稀缺。在此背景下，本范围综述旨在构建益生菌在猫UTI管理中潜在作用的视角。
Methods（方法）
Study Design and Protocol（研究设计与方案）
本范围综述遵循Joanna Briggs Institute（JBI）的范围综述方法和PRISMA-ScR指南开展。研究人员于2025年3月预先制定了综述方案，以确保整个研究过程的透明度和可重复性。
Eligibility Criteria（合格标准）
研究合格标准使用Population, Concept, and Context（PCC）框架定义。检索纳入了关注家猫（Felis catus）种群的同行评审研究，包括任何年龄或品种的动物，包括健康动物和诊断为FLUTD或感染的动物。概念要求研究报告分离、表征和测定乳酸菌（Lactic Acid Bacteria, LAB）的益生菌潜力，特别是Lactobacillus spp.和Bifidobacterium spp.，采用实验、临床、体外或体内设计。背景为猫下UTIs及相关泌尿生殖疾病的预防和管理。为获取当代证据，检索主要纳入2025年12月31日前10年内发表的工作，但也考虑了高度相关的较老研究以了解历史背景。未根据语言或国家收入水平限制检索。
Search Strategy（检索策略）
采用JBI推荐的三步检索策略。首先，对PubMed和Scopus进行初步有限检索，以识别相关关键词和索引术语。其次，使用所有已识别的关键词和索引术语，在以下电子数据库进行全面检索：PubMed、Scopus、Web of Science、Google Scholar、SciELO。检索词如“probiotic”、“lactic acid bacteria”、“Lactobacillus”、“Bifidobacterium”、“cat”、“Felis catus”、“Urinary Tract Infection”、“urogenital”和“veterinary”根据每个数据库的语法进行了调整。最后，手动筛查所有纳入文章的参考文献列表，以识别进一步的相关研究。
Study Selection and Data Extraction（研究选择与数据提取）
全面检索后，所有识别的记录使用Zotero（版本7.0.30）管理，其中51个重复被去除。随后，两名独立研究人员筛选了剩余1,538条记录的标题和摘要。共1,288篇文章因不符合纳入标准被排除，主要由于范围与综述重点不一致。因此，250篇全文报告被评估资格。其中203篇被排除，主要由于范围不一致或样本量不足。该过程产生了47项符合纳入标准的研究。任何审稿人之间的分歧通过讨论或第三方审稿人解决。最终，47项研究符合纳入标准，并手动添加了6项较老的研究，综述共纳入53项研究。在数据提取阶段，纳入研究的相关信息和关键发现使用Microsoft Excel和Word（版本2601）系统进行系统记录和管理，以便于数据组织和后续综合。
Data Charting and Synthesis（数据制图与综合）
纳入研究的数据被提取到标准化制图表中，以捕获研究特征（如作者、年份、国家、研究设计）和与综述目标一致的关键主题数据。这些主题包括：(1)猫泌尿疾病的临床负担，(2)泌尿微生物组的特征，(3)益生菌使用的临床证据，以及(4)体外机制证据。对发现进行了叙述性综合。证据首先被定量映射，以可视化其在预定义研究领域的分布。随后进行定性分析，按主题分组描述每个领域的证据状态。根据范围综述方法论，未对纳入研究进行正式的方法学质量评估。
Results（结果）
Search Results（检索结果）
初始数据库检索共产生1,589条记录：PubMed（n = 326）、Google Scholar（n = 808）、SciELO（n = 370）、Scopus（n = 38）和Web of Science（n = 47）。将这些记录导入Zotero（版本7.0.30）后，识别出并去除了51个重复记录，留下1,538条独特记录进行筛选。完整的研究选择过程在PRISMA-ScR流程图中说明。
Quantitative Synthesis（定量综合）
对纳入的53项研究的系统映射揭示了其在四个预定义研究领域的分布不均。大多数研究被归类于临床负担领域（n = 37；70%），包括流行病学调查、尿路病原体患病率研究和抗菌药物耐药性模式报告。微生物组证据占7项研究（13%），重点关注健康或疾病状态下猫泌尿组的特征。直接解决益生菌相关证据的研究相对较少，包括临床益生菌证据（n = 5；9%）和机制益生菌证据（n = 4；8%）。这一分布凸显了对疾病临床影响的相对充分理解，同时识别了专门致力于猫医学中益生菌临床和机制应用的相对较小量的研究。
Qualitative Analysis（定性分析）
Clinical Burden（临床负担）
FLUTD及相关细菌感染已在多个地理区域的猫科动物群体中记录。本综述纳入的流行病学和微生物学研究中，来自五大区域的15个国家。关于FLUTD的临床亚型，FIC和尿石症是最常报告的FLUTD亚型，各在12/15项研究（80%）中报告，而尿道栓子在8/15项研究（53%）中报告。这些发现凸显了FLUTD在不同地理队列中的异质性临床表现，在选定的非洲和南美研究中报告的阻塞或尿石症相关病例比例特别高。在53项纳入综述的研究中，11项（21%）提供了UTI或培养阳性患病率的具体数据，而其他研究报告了细菌种类分布或抗菌药物耐药性模式。通过定量尿液培养和敏感性试验进行的微生物学分析对于更细致地理解细菌性UTIs至关重要。当前国际指南强调，细菌性膀胱炎应基于与临床体征相容并结合阳性尿液培养结果（最好通过膀胱穿刺获得以最小化污染风险）进行诊断。亚临床菌尿定义为尿液中存在细菌但无相关临床体征（如排尿困难、尿频、排尿频繁、血尿或围排尿期），必须仔细区分于真正的尿路感染，以防止不必要的抗菌药物给药。在此背景下，最近的多中心研究提供了培养阳性率和病原体分布数据；例如，在英国进行的一项大规模研究报告膀胱穿刺样本的阳性培养率为15.7%。
微生物学分析表明，E. coli是大多数分析队列中的主要尿路病原体。其他频繁鉴定的细菌种类包括Enterococcus spp.、Staphylococcus spp.和Proteus mirabilis。纳入的流行病学和微生物学研究发表于2014年至2025年之间，其中12项研究（该子集的75%）发表于2015年至2025年。大多数证据来自横断面流行病学调查和回顾性微生物学分析。除了基于培养的流行病学数据外，最近的研究强调了微生物生态学在猫健康中的更广泛相关性。膀胱微生物组的失调已在患有慢性肾病的猫中记录，表明微生物组成的变化可能伴随或促进全身和泌尿生殖病理。此外，对猫其他微生物位点（包括口腔、结膜和粪便微生物群）的表征已经证明了位点特异性微生物群落，这些群落根据宿主健康状态而变化。这些发现支持猫宿主拥有独特的、分区化的微生物生态系统的概念，并为过渡到下一节总结的微生物组相关证据提供了依据。
Mechanistic Probiotic Evidence（机制益生菌证据）
支持猫泌尿健康中益生菌方法生物合理性的机制和微生物组相关证据由4项研究（8%）表示。益生菌特异性证据指向三种主要机制途径：(1)对黏膜黏附位点的竞争性排斥，(2)抗菌代谢产物的产生，以及(3)免疫调节。具体而言，猫源菌株如Lactobacillus rhamnosus CACC612和Bifidobacterium animalis subsp. lactis CACC789表现出通过环境酸化以及乳酸、过氧化氢和细菌素产生抑制E. coli的能力。来自同一研究的体外发现还表明免疫调节效应，包括增强的巨噬细胞活力和对促炎细胞因子反应的抑制。最近的机制文献进一步支持了这些发现，表明益生菌介导的表皮屏障完整性调节、病原菌置换和竞争性抑制是UTI保护中涉及的关键机制。此外，对患有泌尿道疾病的猫泌尿微生物组的表征提供了关于与猫下泌尿道状况相关的潜在微生物转变的见解。然而，这些发现仍有争议，因为最近的研究报告了健康和FIC猫的膀胱中不存在可存活的细菌群落，凸显了进一步研究以澄清泌尿微生物组在猫泌尿道疾病中的作用的必要性。对尿石症猫的肠道和泌尿微生物组的比较研究也为微生物谱可能根据泌尿道状况而变化提供了背景证据。综合来看，这些发现支持益生菌基策略的生物合理性，但也凸显了在猫泌尿道模型中进一步验证的必要性。
Microbiome Evidence（微生物组证据）
微生物组和微生物组相关证据由7项记录（13%）表示，反映了猫微生物生态系统及其与泌尿健康相关性的新兴但仍具争议性的表征。在该领域内，研究探索了猫的泌尿微生物组或泌尿组（urobiome）以及其他微生物位点，包括口腔、结膜和粪便微生物群，证明猫拥有可能根据健康状况和疾病状况变化的位点特异性微生物群落。在泌尿道相关病症中，基于测序的研究表明，患有慢性肾病或尿石症的猫可能表现出泌尿或肠道-泌尿微生物谱的改变。然而，这些发现难以解释，因为低生物量样本极易受到污染。此外，基于培养和活力的方法报告了健康和FIC猫的膀胱中不存在可存活的细菌群落，凸显了进一步研究以澄清泌尿微生物组在猫泌尿道疾病中的作用的必要性。综合来看，这些研究表明微生物群落动态可能与猫泌尿健康相关，尽管当前证据尚未确立微生物变化是疾病的病因、结果还是继发标记。此外，具有潜在益生菌相关性的细菌类群的确定为探索靶向微生物调节提供了基本原理。然而，像“generally recognized as safe”（GRAS）这样的监管指定应谨慎解读，因为安全性并不一定意味着菌株特异性的疗效或适用于猫泌尿道应用。
Clinical Probiotic Evidence（临床益生菌证据）
临床和转化性益生菌相关证据由5项记录（9%）表示。然而，直接针对猫科特异性的临床证据极为有限。仅有一项猫研究在猫特发性膀胱炎的背景下探索了基于益生菌的管理，且未识别出专门评估益生菌对FLUTD或UTIs疗效的随机对照试验。
因此，猫泌尿健康中益生菌使用的转化原理主要得到相关证据而非猫特异性临床试验的支持。人类医学中的系统综述和最近的临床试验评估了复发性UTIs的益生菌基策略，显示出根据菌株、配方和研究设计而变化的结果。在兽医学中，犬模型中的研究产生了不一致的结果；然而，一些证据表明口服乳酸菌益生菌可能影响局部泌尿生殖道微生物群的组成。此外，伴侣动物中的大多数益生菌研究聚焦于胃肠道而非泌尿应用，进一步强调了泌尿特异性临床证据的可用性有限。总体而言，这些发现凸显了转化合理性与猫特异性临床验证之间的重大差距。
Conceptual Synthesis of Outcomes（结果的综合概念化）
对所识别证据的综合允许开发结果的概念图，将发现组织为四个相互关联的领域：作用机制、宿主和微生物相关效应、潜在临床意义以及现有的知识空白。概念映射表明，益生菌在猫下泌尿道疾病中的潜在作用主要得到机制合理性和转化证据而非猫特异性稳健临床试验的支持。在机制水平，抗菌代谢产物产生、竞争性抑制、病原菌置换以及表皮屏障反应的调节在实验或机制文献中已有描述。这些机制可能与宿主和微生物相关效应相关，包括调节微生物群落、支持尿路上皮屏障完整性以及调节炎症反应。然而，由于猫泌尿组的存在和临床相关性仍有争议，这些效应应谨慎解读。
在临床上，这些相互作用被假设为可能有助于减少UTI复发和改善下泌尿道体征，从而支持更全面的疾病管理方法；然而，这有待在猫特异性临床试验中验证。最后，该图确定了关键知识空白，特别是在猫人群中迫切需要适当效力的随机对照试验，以及对在实验室或相关模型中观察到的免疫调节和微生物组调节效应进行进一步体内验证。这种结构化表示有助于清晰理解益生菌细菌的多方面作用，同时为猫泌尿学的未来研究提供了路线图。
Discussion（讨论）
本范围综述的主要发现是，支持使用益生菌预防或治疗FLUTD或UTIs的直接证据有限到没有。在53项纳入研究中，仅9项（17%）涉及益生菌相关证据（5项临床/转化和4项机制研究），且未识别出专门评估益生菌对FLUTD或UTIs疗效的随机对照试验。因此，下面讨论的益生菌潜在益处仍然是假设性的，主要源自机制研究和人类及犬模型的推断，目前不应将其解释为猫临床推荐的基础。
据研究人员所知，本研究代表了首个系统映射益生菌（特别是“urobiotics”）用于猫泌尿健康证据的范围综述。通过识别53项纳入研究，本综述提供了对一个人医领域迅速扩展但在猫临床环境中仍处于早期阶段的领域的概览。我们的发现揭示了研究的异质分布，对理解这些疾病的临床负担给予了重大关注，而直接调查益生菌应用的研究仍然明显有限。
在人类中，益生菌（特别是Lactobacillus和Bifidobacterium物种）越来越被认为是传统抗菌治疗的宝贵辅助或替代，得到随机对照试验、系统综述和机制证据的支持。这与猫环境形成鲜明对比，在猫环境中只有有限的证据直接或转化性地解决了与猫泌尿健康相关的益生菌干预。大多数猫医学中的证据集中在临床负担领域，包括流行病学调查、尿路病原体患病率研究和抗菌药物耐药性模式。虽然这为疾病景观提供了基础理解，但它凸显了治疗干预方面的重大研究空白。E. coli作为UTI中主要尿路病原体（范围为42.3%至60.0%）的高患病率，以及本综述强调的多个国际队列的支持，进一步强调了迫切需要靶向预防和治疗方案。在其他物种中证明了针对E. coli功效的益生菌菌株可能为减少细菌载量和预防猫复发性感染提供有希望的途径。
在这一有限的益生菌相关证据体内，机制和转化研究暗示了潜在作用模式，包括病原菌抑制、抗菌代谢产物产生以及上皮或免疫反应的调节；然而，部分原理仍是从人类和犬模型推断的。鉴于几项流行病学研究报告的抗菌药物耐药性全球上升，这一差距尤其相关，这加强了探索伴侣动物复发性UTIs非抗生素替代策略的必要性。
除了微生物学和临床方面，FLUTD代表了猫医学中的重大福利问题。受影响的猫经常经历慢性疼痛、应激和行为障碍，可能导致生活质量下降。因此，探索益生菌等非抗生素策略不仅应从抗菌药物耐药性的角度来构建，还应从其对改善整体福祉、减少复发和支持更全面和以福利为导向的疾病管理方法的潜在贡献的角度来构建。
我们的综述确定了几个关键的未来研究领域。迫切需要设计良好、适当效力的随机对照试验来评估特定Lactobacillus和Bifidobacterium菌株在预防或管理猫UTIs中的疗效和安全性。未来研究应聚焦于表征健康和疾病状态下的猫泌尿组，鉴定本土益生菌菌株，并进行机制研究以阐明它们针对常见猫尿路病原体（特别是E. coli）的作用模式。此外，研究应探索猫中益生菌补充的最佳剂量、给药方法和长期结局。
Limitations（局限性）
作为范围综述，未对纳入研究进行正式的方法学质量评估。这种方法允许对现有证据进行广泛映射，但意味着未对单个研究的质量和偏倚风险进行批判性评估。因此，发现应被解释为对研究景观的概述，而非对特定干预疗效的明确陈述。
Conclusions（结论）
据研究人员所知，本范围综述是猫科兽医医学中的首例，它凸显了人们对泌尿道疾病日益增长的兴趣，但揭示了猫医学中专门致力于益生菌干预的研究存在重大空白。尽管“urobiotics”在人类UTI管理中的作用明确，且由于抗菌药物耐药性而需要替代策略，但猫中的证据基础仍然严重不足。未来研究必须优先进行严格的临床试验和机制研究，以充分释放益生菌改善猫泌尿健康的治疗潜力。
