《Molecular Biomedicine》：Cat eye syndrome chromosome region, candidate 1 is a novel prognostic biomarker in hypertrophic cardiomyopathy
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肥厚型心肌病（HCM）表现出显著的预后异质性，因此有必要识别高危患者以便及时治疗。本研究旨在直接从病变心脏组织中寻找新的预后生物标志物，以改善HCM的风险分层。研究人员利用一个心肌转录组发现队列（n = 246；中位随访6.8年）以及两个独立血浆验证队列（北京
肥厚型心肌病（HCM）表现出显著的预后异质性，因此有必要识别高危患者以便及时治疗。本研究旨在直接从病变心脏组织中寻找新的预后生物标志物，以改善HCM的风险分层。研究人员利用一个心肌转录组发现队列（n = 246；中位随访6.8年）以及两个独立血浆验证队列（北京，n = 1,238；随访2.5年；西安，n = 402；随访4.8年）。主要终点和次要终点分别为心血管死亡和心源性猝死（SCD）。在发现队列中，CECR1（猫眼综合征染色体区候选基因1，又称腺苷脱氨酶2（ADA2））的心肌表达与心血管死亡的关联最强（P = 9.6 × 10?5）。血浆CECR1水平与心肌表达呈适度但显著的相关性。在北京验证队列中，血浆CECR1降低可预测心血管死亡风险增加（调整后风险比（HR）3.731，P < 0.001）和SCD风险增加（调整后HR 7.398，P < 0.001），曲线下面积（AUC）分别为0.720和0.798。这些发现在西安验证队列中得到重复验证。将血浆CECR1纳入HCM Risk-SCD模型可显著增强其预测性能，在北京验证队列中将AUC从0.723提高至0.845（P = 0.031），并在西安验证队列中将其从0.600持续改善至0.781（P = 0.018）。总之，CECR1是HCM的一种新型预后生物标志物。检测CECR1可能通过促进识别心血管死亡高危个体来改善风险分层。CECR1评估可为SCD风险评估提供额外信息，并支持有关植入式心律转复除颤器治疗的临床决策。
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，以不明原因的左心室肥厚为特征，在一般人群中至少影响1/500的个体，年心血管死亡率约为1%–2%。HCM在临床表现和结局方面具有高度异质性，可表现为无症状至严重心力衰竭（HF）甚至早发心源性猝死（SCD），因此准确的风险分层对于识别高危患者、优化治疗和及时植入植入式心律转复除颤器（ICD）至关重要。然而，现有风险分层策略主要依赖临床病史、影像和心电图参数，并未纳入反映疾病发病和进展的分子生物标志物。既往研究缺乏对HCM受累心肌的直接解析，而利用心肌切除组织进行高通量测序，有望直接捕捉心脏重构的核心病理生理信号，发现更特异的预后标志物。针对这一空白，研究人员对阜外医院HCM心肌切除队列的室间隔组织进行了RNA测序，旨在从病变心肌中识别并验证新型预后生物标志物，以改善HCM的风险分层。该研究论文发表在《Molecular Biomedicine》。
主要技术方法方面，研究分为生物标志物发现、验证和风险评估三个阶段。发现阶段纳入246例接受室间隔心肌切除术的HCM患者（阜外医院，中位随访6.8年），对心肌组织进行mRNA测序（RNA-seq），并通过基因集富集分析（GSEA）探究相关通路；同时采用实时定量PCR和蛋白质印迹验证差异表达。验证阶段包括内部北京血浆队列（1,238例，随访2.5年）和外部西安血浆队列（西京医院，402例，随访4.8年），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆CECR1水平，并通过Cox回归、Kaplan-Meier曲线和受试者工作特征（ROC）曲线评估其预后价值。主要终点为心血管死亡，次要终点为SCD。
研究结果如下。
心肌CECR1表达与HCM患者预后相关：在发现队列246例患者中，转录组水平的生存筛选显示，CECR1（猫眼综合征染色体区候选基因1，又称腺苷脱氨酶2，ADA2）是与心血管死亡关联最强的基因（Log-rank P=9.6×10
?5）。Kaplan-Meier曲线显示，心肌CECR1低表达患者的心血管死亡发生率显著升高；ROC分析显示CECR1预测心血管死亡的AUC为0.801（95% CI 0.723–0.880）。多因素Cox回归证实，CECR1表达每降低1 FPKM，心血管死亡风险增加（调整后HR 1.736，95% CI 1.275–2.364，P<0.001）。敏感性分析排除手术相关死亡后结果一致。GSEA显示，低CECR1表达与IL-17信号通路及细胞因子-细胞因子受体相互作用通路的显著激活相关。
心肌CECR1表达的验证及其与血浆水平的相关性：在年龄和性别匹配的亚组中，实时定量PCR和蛋白质印迹证实，发生心血管死亡的患者心肌CECR1 mRNA和蛋白表达均显著低于存活者。在43例具有配对心肌和血浆样本的患者中，血浆CECR1水平与心肌表达呈显著但中等程度的相关（r=0.317，P=0.038），提示血浆CECR1在一定程度上可反映心肌表达水平。
血浆CECR1表达与HCM患者预后的关联：在北京内部验证队列（n=1,238）中，多因素Cox回归显示，血浆CECR1降低与心血管死亡风险增加（每1000 ng/mL降低：调整HR 3.731，P<0.001）和SCD风险增加（调整HR 7.398，P<0.001）独立相关。Kaplan-Meier分析显示低CECR1组心血管死亡和SCD发生率显著升高；ROC分析的AUC分别为0.720和0.798。在具有完整Holter数据的敏感性分析中，CECR1与SCD的关联仍然显著（调整HR 8.933，P<0.001）。分层分析在梗阻性和非梗阻性HCM亚组中结果一致。与N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白I相比，CECR1具有更优的预测能力。
血浆CECR1表达与结局关联的外部验证：在西安外部验证队列（n=402）中，结果得到重复：低血浆CECR1预测心血管死亡（调整HR 4.688，P=0.001）和SCD（调整HR 4.808，P=0.009），AUC分别为0.757和0.738。完整Holter数据敏感性分析和亚组分析均支持结果的稳健性。
加入CECR1改善SCD预测模型：在北京队列中，将血浆CECR1加入HCM Risk-SCD模型使AUC从0.723显著提高至0.845（P=0.031），连续净重分类改善指数（NRI）为0.994，综合判别改善指数（IDI）为0.050。在西安队列中，AUC从0.600提高至0.781（P=0.018），NRI为0.986，IDI为0.030。这表明CECR1可补充现有SCD风险模型，改善高危患者的识别。
讨论部分指出，CECR1（ADA2）是一种分泌蛋白，在人心脏中高表达，并在发育心脏流出道中特异性表达。CECR1缺陷与心肌病、心律失常和心肌炎相关。低CECR1可能通过促进促炎网络激活（如IL-17通路）、损害巨噬细胞向抗炎M2表型极化、破坏微血管内皮细胞连接及减弱血管生成等机制，加剧心肌重构和微血管功能障碍，从而促进不良预后。在临床层面，将CECR1纳入HCM Risk-SCD模型可显著改善SCD风险预测，为ICD植入决策提供依据。研究局限性包括：组织样本来自单中心手术队列、ICD植入率较低、筛选阶段未达全基因组显著水平、配对样本有限、家族史可能低估以及发现队列以梗阻性HCM为主。研究结论认为，CECR1是首个直接从HCM患者病变心肌组织中鉴定出的预后生物标志物；血浆CECR1水平与心肌表达显著相关，并与心血管死亡和SCD风险密切相关；血浆验证拓展了其临床转化潜力；加入CECR1可显著改善HCM Risk-SCD模型性能，为ICD植入的临床决策提供支持。
