《Neurogenetics》：Pseudodominant inheritance in paraplegin (SPG7)-associated CPEO–ataxia syndrome
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摘要翻译：SPG7编码paraplegin，一种对线粒体内膜蛋白质量控制至关重要的线粒体AAA-金属蛋白酶（AAA-metalloprotease）。致病性变异最常引起常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia,
摘要翻译：SPG7编码paraplegin，一种对线粒体内膜蛋白质量控制至关重要的线粒体AAA-金属蛋白酶（AAA-metalloprotease）。致病性变异最常引起常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia, HSP），但其表型谱包括小脑性共济失调（cerebellar ataxia）、慢性进行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia, PEO）、肌病（myopathy）和帕金森综合征（parkinsonism）。研究人员报告一名47岁男性，表现为进行性眼外肌麻痹、上睑下垂、进行性步态障碍和痉挛。对该个体10年随访显示缓慢进展的痉挛性共济失调，伴眼动受累和神经源性膀胱（neurogenic bladder）。其母亲和母系姨母均有明显痉挛、共济失调、上睑下垂和眼外肌麻痹。基因检测显示该个体paraplegin存在复合杂合致病性变异（compound heterozygous pathogenic variants）。对其母亲和姨母的基因检测显示纯合经典剪接位点变异（canonical splice-site variants）（c.2182–2 A > G）。对其无症状父亲的级联检测（cascade testing）显示同一基因中常见致病性错义变异（missense variant）p.(Ala510Val)。该家系呈现假显性遗传（pseudodominant inheritance）模式，而非paraplegin所适用的预期常染色体隐性遗传特征。研究人员强调依赖家族史和假定遗传特征所导致的诊断陷阱，并强调分离分析（segregation analysis）和全面基因组检测（comprehensive genomic testing）的重要性。识别假显性遗传对遗传咨询、家庭计划和级联检测具有重要意义。
研究背景：SPG7编码paraplegin，一种线粒体AAA-金属蛋白酶，其酶活性对线粒体蛋白稳态和线粒体自噬至关重要。SPG7致病性功能缺失变异通常以常染色体隐性方式遗传，导致错误折叠线粒体蛋白积累及后续功能障碍。SPG7疾病表型谱类似线粒体病，可见痉挛性截瘫、小脑性共济失调和进行性眼外肌麻痹。由于某些欧洲人群携带频率较高，当无症状父母在不知情下传递第二个致病性变异时，SPG7疾病可呈垂直传递而类似常染色体显性遗传，即假显性传播（pseudodominant transmission）。本文描述一对母子呈现SPG7明显垂直传递，并通过级联检测识别父源携带者。该问题的重要性在于：依赖家族史和假定遗传特征可能导致诊断陷阱，分离分析和全面基因组检测对明确遗传模式、遗传咨询、家庭计划和级联检测具有意义。
研究人员开展家系研究，对47岁男性先证者进行10年临床随访，并对其母亲、母系姨母及无症状父亲进行基因检测和级联检测。先证者检出SPG7复合杂合致病性变异，母亲和姨母为纯合剪接位点变异，父亲为常见错义变异携带者，从而确认假显性遗传而非单纯常染色体显性遗传。该研究提示，在SPG7等高携带频率疾病中，应重视双等位基因确认和家系分离分析，避免仅凭垂直传递误判遗传方式。
关键技术方法：研究采用家系调查与临床随访，先证者随访10年。样本来源为新西兰家系，先证者父母分别为丹麦和爱尔兰血统，母亲为爱尔兰血统且其父母可能存在近亲婚配。检测包括脑与眼眶磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）、肌肉活检及电子显微镜检查、PathWest神经肌肉基因panel二代测序（next-generation sequencing, NGS）、全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）、线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）及POLG、TWNK检测，并对家系成员进行级联检测。
研究结果：
Case 1：47岁男性，表现为进行性下肢共济失调和僵硬，40岁起跑步时平衡与协调下降、鞋内侧磨损。初诊查体见全面性进行性眼外肌麻痹、非对称性上睑下垂主要累及左眼、上面部无力、扫视减慢、双下肢肌张力增高和反射亢进，无无力及跟膝胫试验共济失调，剪刀步态，串联步态困难。4年后出现上肢肌张力增高和辨距不良、水平扫视减慢及神经源性膀胱；7年后活动能力下降并出现垂直凝视受限；10年随访可独立行走但呈痉挛性共济失调步态，串联步态完全受损，无躯干性共济失调，近端肌力未受累，无延髓体征。脑和眼眶MRI无异常，未见小脑萎缩。结合母亲已知基因型，NGS显示SPG7 c.2182–2A>G与c.1529C>T p.(Ala510Val)复合杂合致病性变异；无症状父亲级联检测显示杂合SPG7 c.1529C>T p.(Ala510Val)。由此确认父源携带与母源变异共同构成复合杂合，支持假显性遗传。
Case 2: Mother of Case 1：60岁女性，20年前起病，21岁起进行性步态障碍，35岁需单点杖，40多岁起眼睑痉挛、进行性双侧上睑下垂和颈肌张力障碍，无癫痫、听力损失等。其父母据报无症状但可能存在近亲婚配，其妹有相似步态障碍，25岁需单点杖、30岁需轮椅，并有双侧上睑下垂、眼外肌麻痹、构音障碍和吞咽困难。Case 2有三名子女，一子3岁死于暴发性肝炎，另一子51岁无症状；她76岁死于肺炎，其妹死于结直肠癌。末次75岁检查见认知障碍、构音障碍、双侧上睑下垂、眼外肌麻痹、视盘萎缩而无色素性视网膜病变、躯干性共济失调、剪刀步态、全身反射亢进伴痉挛、指鼻共济失调、跖反射伸性，已轮椅依赖。脑MRI示轻度小脑萎缩，波谱未见乳酸峰；56岁右股外侧肌活检示异常纤维类型分组提示神经源性过程，电镜见异常线粒体含嵴内晶体和环形嵴，提示线粒体肌病；血液检查正常，无心肾肝、HbA1c或乳酸异常，心电图和超声心动图正常。mtDNA及POLG、TWNK未见致病变异，WGS发现SPG7 c.2182–2A>G纯合致病性变异。通过临床、影像、肌肉病理和WGS明确其纯合剪接变异及线粒体肌病表现。
讨论总结：本文报告SPG7致病变异家系呈假显性遗传而非常染色体隐性遗传，提示在高携带率疾病中采用简化靶向检测存在陷阱，并说明级联检测对解决不一致遗传模式的重要性。假显性遗传指常染色体隐性病因高携带频率、未识别近亲婚配或偶然因素而貌似显性遗传，可干扰传统靶向检测；Friedreich共济失调等隐性遗传共济失调综合征亦有类似现象。原文指出，既往关于常染色体显性SPG7疾病的报道缺乏WGS，可能漏检深内含子致病变异所致复合杂合；在缺乏确认性检测时，这些报道亦支持假显性假设。无症状携带者误识别对家庭和生殖咨询有重要影响。痉挛、共济失调和CPEO的遗传鉴别诊断包括常染色体显性核基因ATXN3（SCA3）、AFG3L2（SCA28）、TWNK（PEO1）、POLG，以及常染色体隐性基因SPG7、辅酶Q10（CoQ10）缺乏脑病和AFG3L2-SCAR。Case 1经级联检测确认母源SPG7 c.2182–2A>G与父源c.1529C>T p.(Ala510Val)复合杂合。文献中Van Gassen et al., 2012报告37个荷兰SPG7家系中1例假显性遗传；Roxburgh et al. 2012报告新西兰20个SPG7家系中1例；De la Casa-Fages et al.报告西班牙26个家系中2个无关家系呈假显性，均涉及无症状杂合携带p.(Ala510Val)父母，与本家系一致。p.(Ala510Val)在欧洲基因组研究中背景携带频率为3–4%，在澳大利亚和新西兰以英国、爱尔兰及欧洲 ancestry 为主的人群中预期相近；该变异是新西兰英国血统成人神经遗传病最常见原因，SPG7亦是澳大利亚SPAST阴性遗传性痉挛性截瘫的主要原因。SPG7位于染色体16q24.3，含17个外显子，编码795个氨基酸的线粒体蛋白paraplegin，与AFG3L2形成六聚体维持线粒体蛋白稳态。c.2182–2A>G位于外显子17经典剪接受体位点，spliceAI提示受体剪接位点受损可能性高；外显子17跳跃导致C端结构域不表达并阻止与AFG3L2六聚体组装，原文预测造成严重功能损害。c.1529C>T p.(Ala510Val)位于AAA-ATPase结构域，损害但不消除对错误折叠线粒体蛋白的识别。原文提出paraplegin存在基因剂量功能梯度：纯合null样等位基因（Case 2）功能丧失最大、发病最早最重；null样与hypomorphic等位基因复合杂合（Case 1）残留功能居中。Wali et al., 2023中Case 1来源的体外诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）衍生神经元未显示paraplegin表达量定量降低，提示蛋白功能受损。跨队列中携带p.(Ala510Val)的复合杂合者较p.(Ala510Val)纯合者发病早4.8年、共济失调和小脑表型更重，Case 1介于双等位null和双等位missense疾病之间。SPG7疾病为晚发性HSP病因，发病年龄30–40岁，p.(Ala510Val)常较晚出现以共济失调为主；患者常表现为下肢为主的小脑-痉挛性共济失调重叠，并伴构音障碍、眼肌病和尿急，罕见帕金森综合征和运动神经元病。
研究结论翻译：遗传疾病的准确和及时诊断因不完全外显、表型变异性和疾病谱广泛而进一步复杂化。因此，对于这些表现，全基因组测序的重要性日益受到认可。研究人员还注意到级联检测在解决模糊遗传模式中的重要性及其对遗传咨询的意义。在此类情况下，生殖咨询的重点可从产前基因检测转向对未受影响伴侣的携带者检测，从而显著降低成本和风险。
