JUUL2电子尼古丁递送系统（5%与3%尼古丁浓度，烟草味与薄荷味）相比可燃卷烟的药代动力学及滥用倾向评估

《Psychopharmacology》：Pharmacokinetic and abuse liability assessment of tobacco-flavored and menthol-flavored pod-based electronic nicotine delivery systems with 5% and 3% nicotine concentrations relative to combustible cigarettes

背景：尼古丁药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和主观效应影响电子尼古丁递送系统（Electronic Nicotine Delivery Systems, ENDS）的滥用倾向。这项两臂随机交叉药代动力学研究评估了四种JUUL2 ENDS产品（弗吉尼亚烟草味和新鲜薄荷味[5%和3%尼古丁浓度]）相比可燃卷烟和NJOY Ace（经典烟草味和薄荷味；5%尼古丁）在成年双用户中的尼古丁递送和主观反应。 方法：每天吸烟并同时使用ENDS的成年人（双用户）根据其吸食非薄荷卷烟（烟草臂[N?=?30]）或薄荷卷烟（薄荷臂[N?=?30]）被分配到两个研究臂之一。在连续四个研究日中，研究人员首先让参与者在受控使用环节（10次标准化3秒抽吸）中使用每种指定产品，然后在≥4小时尼古丁戒断后，进行5分钟ad libitum使用环节。 结果：在两个研究臂和两种使用条件下，研究ENDS产品的峰值尼古丁递送和总尼古丁暴露要么与可燃卷烟无统计学显著差异，要么显著低于可燃卷烟；达到最大尼古丁浓度的时间无显著差异。所有研究ENDS产品被评为比卷烟显著更少的强化效应，但在降低吸烟冲动方面效果相似。 结论：本研究中评估的所有薄荷味和烟草味ENDS产品的滥用倾向特征均低于卷烟。5%尼古丁ENDS产品通常递送与参与者常用品牌卷烟相当的峰值尼古丁水平，并以相似程度缓解对卷烟的渴望，表明它们可以作为卷烟的有效替代品。 临床试验编号：ISRCTN29801527，2024年10月25日注册。

JUUL2电子尼古丁递送系统（5%与3%尼古丁浓度，烟草味与薄荷味）相比可燃卷烟的滥用倾向评估：一项药代动力学与主观效应研究

一、研究背景与目的

卷烟吸烟继续对全球公共卫生造成沉重负担，每年导致超过750万人死亡和约2亿残疾调整生命年损失。尼古丁是维持卷烟吸烟的主要化学物质，但正是卷烟烟雾中非尼古丁成分（由烟草燃烧产生）导致癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病。可燃卷烟不仅是最有毒、最有害的烟草产品，也是滥用倾向最大的烟草产品，即产生依赖和维持持续使用的潜力。卷烟的高滥用倾向主要源于其快速向大脑递送高水平尼古丁的能力，以及提供满足感和强化效应，此外烟雾中非尼古丁成分（如单胺氧化酶抑制剂）可能增强成瘾。

非燃烧尼古丁递送产品，如电子尼古丁递送系统（ENDS），被认为比卷烟具有更低的健康风险。为使成年人完全从吸烟转向使用ENDS，非燃烧产品必须递送足够水平的尼古丁，有效缓解对卷烟的渴望，并提供满足和强化效应。因此，评估ENDS产品的尼古丁药代动力学和主观反应可以为评估其滥用倾向和转换潜力提供依据。

以往研究在每日吸烟但对ENDS无经验的成年吸烟者中评估了JUUL产品（5%和3%尼古丁浓度）的尼古丁药代动力学和滥用倾向。美国食品药品监督管理局（FDA）近期授权了新一代JUUL ENDS产品（JUUL2），其尼古丁浓度为18 mg/mL（1.6%）。本研究旨在评估尼古丁浓度为5%和3%的烟草味和薄荷味JUUL2 ENDS产品在同时吸烟和使用ENDS的成年双用户中的滥用倾向，因为已有证据表明有经验的用户能够从ENDS获得更高水平的尼古丁。

二、研究设计与方法

本研究采用两臂随机交叉设计。两个独立研究臂根据参与者在研究期间使用的ENDS或卷烟口味区分：通常吸食非薄荷卷烟的参与者被分配到烟草臂，通常吸食薄荷卷烟的参与者被分配到薄荷臂。在每个研究臂内，参与者根据拉丁方设计的区组随机化方案被随机分配到四种产品使用顺序之一。在四个研究产品使用日中的每一天，参与者首先在5分钟受控使用环节（10次标准化抽吸）中使用随机分配的研究产品，然后至少4小时尼古丁产品戒断，再进行5分钟ad libitum使用环节。

参与者于2024年至2025年间通过标准招募方法在堪萨斯城都会区单一地点招募。样本完全由每天吸烟且目前使用ENDS的美国成年人（双用户）组成。主要纳入标准包括：（1）22–65岁；（2）筛选前自报吸烟≥12个月；（3）目前平均每天吸烟≥10支（筛选时尿可替宁≥200 ng/mL和呼出气一氧化碳>10 ppm验证）；（4）自报过去30天在某些天数或每天使用ENDS。关键排除标准包括：计划在研究期间戒烟、过去30天内使用任何处方戒烟药物、存在具有临床意义的医学或精神疾病、药物滥用尿检阳性或酒精呼气测试阳性、怀孕或计划怀孕。

研究方案经WCG（原Western）IRB批准，研究按照《赫尔辛基宣言》进行。所有参与者提供书面知情同意并因参与获得补偿。研究于2024年10月25日在ISRCTN注册处预先注册，注册号：ISRCTN29801527。

在烟草臂中，研究产品包括：（1）JUUL2弗吉尼亚烟草3%尼古丁；（2）JUUL2弗吉尼亚烟草5%尼古丁；（3）NJOY Ace经典烟草5%尼古丁；（4）常用品牌非薄荷卷烟。在薄荷臂中，研究产品包括：（1）JUUL2新鲜薄荷3%尼古丁；（2）JUUL2新鲜薄荷5%尼古丁；（3）NJOY Ace薄荷5%尼古丁；（4）常用品牌薄荷卷烟。JUUL2和NJOY Ace均为封闭系统烟弹式ENDS，采用质子化尼古丁配方，吸入启动，无用户可修改设置、控制或按钮。JUUL2和NJOY Ace烟弹分别含有1.2和1.9 mL烟油。

在每个产品使用日，参与者首先完成受控使用环节（10次3秒标准化抽吸），然后戒断尼古丁/烟草产品至少四小时，再完成5分钟ad libitum使用环节。在所有环节中，在产品使用开始前5分钟和使用开始后1.5、3、5、6、7、8、10、15、30、60和120分钟采集静脉血样本。在受控和ad libitum环节中，在产品使用前10分钟和使用开始后5、10、15、30和45分钟施测吸烟冲动问卷。在产品使用开始后30分钟血样采集后评估主观强化效应，采用三个测量工具：（1）产品喜好问卷；（2）再次使用意向问卷；（3）改良产品评估量表（mPES）满意度分量表。

三、研究结果

参与者入组情况：174名参与者接受资格筛选，36.8%（N=64）符合所有资格标准。烟草臂中32人入组，30人随机化，29人（96.7%）完成全部四个产品使用日；一名随机化参与者因随机化错误在一个产品使用日后被终止研究。薄荷臂中32人入组，30人随机化，29人（96.7%）完成全部四个产品使用日；一名随机化参与者因家庭紧急情况在两个产品使用日后退出研究。

烟草臂样本特征：烟草臂样本（平均年龄=43.6岁[SD=9.85]）自报30.0%为女性，80.0%为非西班牙裔白人。参与者平均报告吸烟22.8年（SD=9.96），目前每天吸烟16.6支（SD=5.20）；卷烟依赖平均TDI（烟草依赖指数）评分为3.41（SD=0.70）。参与者平均报告过去30天使用ENDS 14.7天（SD=10.34），每个使用日使用ENDS 8.0次（SD=6.85）；ENDS依赖平均TDI评分为2.42（SD=0.91）。多数样本使用一次性ENDS（66.7%），其次是烟弹式ENDS（20.0%）；水果味是最常用口味（60.0%），其次是烟草味（26.7%）。

烟草臂尼古丁药代动力学（受控使用）：最高C_max-BL（基线校正峰值血浆尼古丁浓度）为NJOY Ace经典烟草5.0%（32.97 ng/mL），其次是JUUL2弗吉尼亚烟草5%（31.96 ng/mL）、常用品牌卷烟（26.78 ng/mL）和JUUL2弗吉尼亚烟草3%（25.09 ng/mL）；四种产品间C_max-BL无统计学显著差异。AUC_0-120-BL（基线校正0-120分钟曲线下面积，即总尼古丁暴露）最大为NJOY Ace经典烟草5.0%（1086.00 min×ng/mL），其次是JUUL2弗吉尼亚烟草5%（1056.00 min×ng/mL）、常用品牌卷烟（920.10 min×ng/mL）和JUUL2弗吉尼亚烟草3%（812.30 min×ng/mL）。JUUL2弗吉尼亚烟草3%的AUC_0-120-BL显著低于JUUL2弗吉尼亚烟草5%、NJOY Ace经典烟草5%和常用品牌卷烟；JUUL2弗吉尼亚烟草5%、常用品牌卷烟和NJOY Ace之间无显著差异。所有产品T_max（达到最大浓度时间）相似，中位数在6.08–7.03分钟之间，产品间无统计学显著差异。

烟草臂尼古丁药代动力学（ad libitum使用）：最高C_max?BL为JUUL2弗吉尼亚烟草5%（39.44 ng/mL），其次是常用品牌卷烟（35.71 ng/mL）、NJOY Ace经典烟草5.0%（28.36 ng/mL）和JUUL2弗吉尼亚烟草3%（26.46 ng/mL）。JUUL2弗吉尼亚烟草5%和常用品牌卷烟在C_max?BL上无显著差异，且均显著高于JUUL2弗吉尼亚烟草3%和NJOY Ace经典烟草5%，后两者之间无显著差异。AUC_0?120?BL最大为常用品牌卷烟（1350.0 min×ng/mL），其次是JUUL2弗吉尼亚烟草5%（1243.0 min×ng/mL）、NJOY Ace经典烟草5.0%（929.0 min×ng/mL）和JUUL2弗吉尼亚烟草3%（924.1 min×ng/mL）。JUUL2弗吉尼亚烟草5%和常用品牌卷烟的AUC_0?120?BL显著高于JUUL2弗吉尼亚烟草3%和NJOY Ace经典烟草5%，后两者无显著差异；JUUL2弗吉尼亚烟草5%和常用品牌卷烟之间无显著差异。所有产品T_max相似，中位数在6.21–7.11分钟之间，产品间无统计学显著差异。

烟草臂主观效应：在受控和ad libitum使用后，主观强化效应测量呈现一致模式：（1）常用品牌卷烟在所有烟草味ENDS产品中被评为统计学显著更高；（2）三种ENDS产品之间无显著差异。所有产品在两种使用条件下，吸烟冲动在使用后急剧下降（即5分钟评估时），随后上升。受控使用后，吸烟冲动降低的平均Δ_max（最大变化值）在产品间无统计学显著差异。ad libitum使用后，JUUL2弗吉尼亚5%的平均Δ_max与常用品牌卷烟无显著差异，JUUL2弗吉尼亚3%显著低于常用品牌卷烟但与其它ENDS产品无显著差异。

薄荷臂样本特征：薄荷臂样本（平均年龄=37.6岁[SD=7.48]）自报26.7%为女性，70.0%为非西班牙裔黑人，30.0%为非西班牙裔白人。参与者平均报告吸烟18.3年（SD=7.92），目前每天吸烟14.0支（SD=4.35）；卷烟依赖平均TDI评分为3.14（SD=0.99）。参与者平均报告过去30天使用ENDS 16.2天（SD=10.32），每个使用日使用ENDS 9.9次（SD=7.78）；ENDS依赖平均TDI评分为2.28（SD=1.00）。多数样本使用一次性ENDS（73.3%），其次是烟弹式ENDS（20.0%）；薄荷味是最常用口味（56.7%），其次是水果味（23.3%）。

薄荷臂尼古丁药代动力学（受控使用）：最高C_max-BL为常用品牌卷烟（29.15 ng/mL），其次是JUUL2新鲜薄荷5%（27.02 ng/mL）、JUUL2新鲜薄荷3%（24.70 ng/mL）和NJOY Ace薄荷5.0%（24.10 ng/mL）；四种研究产品间C_max-BL无统计学显著差异。AUC_0-120-BL最大为常用品牌卷烟（1219.00 min×ng/mL），其次是NJOY Ace薄荷5.0%（1150.00 min×ng/mL）、JUUL2新鲜薄荷5%（1124.00 min×ng/mL）和JUUL2新鲜薄荷3%（975.70 min×ng/mL）；常用品牌卷烟的AUC_0-120-BL显著高于JUUL2新鲜薄荷3%，但与两种5%尼古丁ENDS产品无显著差异；JUUL2新鲜薄荷3%与两种5%尼古丁ENDS产品无显著差异。所有产品T_max相似，中位数在6.16–6.73分钟之间，产品间无统计学显著差异。

薄荷臂尼古丁药代动力学（ad libitum使用）：最高C_max?BL为常用品牌卷烟（41.70 ng/mL），其次是JUUL2新鲜薄荷5%（32.88 ng/mL）、NJOY Ace薄荷5.0%（27.58 ng/mL）和JUUL2新鲜薄荷3%（26.90 ng/mL）；常用品牌卷烟的C_max?BL显著高于JUUL2新鲜薄荷3%和NJOY Ace薄荷5%，但与JUUL2新鲜薄荷5%无显著差异；三种ENDS产品之间无显著差异。AUC_0?120?BL最大为常用品牌卷烟（1574.00 min×ng/mL），其次是JUUL2新鲜薄荷5%（1285.00 min×ng/mL）、NJOY Ace薄荷5.0%（1225.00 min×ng/mL）和JUUL2新鲜薄荷3%（1075.00 min×ng/mL）。三种ENDS产品的AUC_0?120?BL显著低于常用品牌卷烟，且ENDS产品之间无显著差异。所有产品T_max相似，中位数在6.17–6.52分钟之间，产品间无显著差异。

薄荷臂主观效应：在受控和ad libitum使用后，主观强化效应测量呈现一致模式：（1）常用品牌卷烟在所有薄荷味ENDS产品中被评为统计学显著更高；（2）除一个例外外，三种ENDS产品之间无显著差异（ad libitum使用后，JUUL2新鲜薄荷3%的再次使用意向显著高于NJOY Ace薄荷5%[p=0.04]）。受控使用后，JUUL2新鲜薄荷5%的Δ_max与常用品牌卷烟或ENDS产品无显著差异，JUUL2新鲜薄荷3%烟弹和NJOY Ace薄荷5%烟弹的Δ_max显著低于常用品牌卷烟。ad libitum使用后，JUUL2新鲜薄荷3%和5%以及NJOY Ace薄荷5%的Δ_max显著低于常用品牌卷烟，ENDS产品之间无显著差异。

口味臂对尼古丁药代动力学参数和主观反应的影响：测试产品×口味臂交互项对任何药代动力学参数均不显著（p值>0.25）。测试产品×口味臂交互项对产品喜好（p值<0.01）和mPES满意度（p值<0.04）结果在受控和ad libitum使用条件下均显著，对受控使用条件下的吸烟冲动也显著（p=0.04）。

不良事件：在烟草臂和薄荷臂中，所有研究产品在受控和ad libitum使用条件下均耐受良好：未报告严重不良事件，无参与者因不良事件终止研究。烟草臂中所有不良事件报告为轻度，除一例中度不良事件（一例与产品使用无关的便秘）；薄荷臂中所有不良事件报告为轻度。产品使用期间最常见的不良事件为头晕、多汗和咳嗽，均为吸入烟草产品使用的常见反应。

四、讨论与结论

本药代动力学研究旨在表征JUUL2产品（5%和3%尼古丁浓度，烟草味和薄荷味）相比常用品牌卷烟和经美国FDA授权的对照ENDS产品的尼古丁递送和滥用倾向相关主观效应。当由每天至少吸10支卷烟且有经验的ENDS用户使用时：（1）所评估ENDS产品的峰值尼古丁递送和总尼古丁暴露要么显著低于卷烟，要么与可燃卷烟无统计学显著差异；（2）所有研究产品达到最大尼古丁浓度的时间相似；（3）所有ENDS产品被评为显著低于卷烟的强化效应；（4）JUUL2 5%和3%产品的尼古丁递送和主观反应与NJOY Ace 5.0%相当。这些结果在受控和ad libitum使用后总体一致。研究结果表明，本研究所评估的烟草味和薄荷味ENDS产品的滥用倾向低于卷烟，且这些ENDS产品具有相似的滥用倾向。

参与者通常能够从5% ENDS产品获得与常用品牌卷烟相当的尼古丁水平，且5% ENDS产品在缓解对卷烟的渴望方面效果相似。ENDS有效的尼古丁递送是促进从卷烟转换的重要因素。系统综述发现，尼古丁吸收更快的ENDS产品与更高的1年卷烟戒断率相关。此外，随机临床试验和前瞻性观察研究的证据表明，较高（vs.较低）尼古丁浓度的ENDS产品在促进完全转换和减少卷烟消费方面更有效。

滥用倾向是一个受多种因素影响的多维构念，包括尼古丁药代动力学、主观强化效应和产品的感官属性（如味道、风味、香气、刺激性）。研究表明，除血液中尼古丁水平外的因素与卷烟依赖的建立和维持相关。PATH研究对生物标志物和自我报告数据的分析发现，ENDS用户的尼古丁暴露水平与其测量的ENDS依赖仅弱相关（r=0.13）。此外，尽管无烟口服烟草用户的尼古丁水平显著更高，但其依赖水平显著低于吸烟成年人，表明尼古丁暴露本身并非烟草产品滥用倾向或依赖潜力的唯一决定因素。

与血液中尼古丁或药物水平相比，被认为与烟草产品或药物滥用倾向最相关的结局通常是积极主观反应的评估（如产品喜好和再次使用意向测量）。尽管本研究所有参与者目前除卷烟外还使用ENDS，ENDS产品在主观产品喜好、满意度和再次使用意向测量上仍被评为统计学显著且有意义地低于参与者常用品牌卷烟。这些结果与可燃卷烟因其无与伦比的奖赏和强化效应而成为滥用倾向最高的烟草产品的研究一致。此外，真实世界前瞻性数据显示，从吸烟完全或部分转换到JUUL产品的成年人报告对JUUL产品的依赖水平低于对卷烟的依赖。尽管5%尼古丁ENDS产品递送比3%尼古丁ENDS产品略多的尼古丁，但对ENDS产品的主观反应大致相似。

以往在吸烟但对ENDS无经验的成年吸烟者样本中的药代动力学研究发现，FDA授权的JUUL 5%和3%产品在急性使用后递送的尼古丁水平显著低于卷烟。相比之下，当前研究参与者均为有经验的ENDS用户，目前除每天吸烟外还使用ENDS，且对尼古丁高度依赖。因此，当前研究结果相对于ENDS相比卷烟的相对尼古丁递送和滥用可能偏保守，但将有助于了解烟弹式ENDS在日益增长的双用户群体中的效应。

效应修饰分析显示，研究产品间产品喜好和满意度的差异因研究口味臂（烟草vs.薄荷）而异——薄荷味ENDS产品被评为比烟草味ENDS更接近参与者常用品牌卷烟。这一发现与薄荷味ENDS比烟草味ENDS更具强化效应的实验数据一致，支持尼古丁递送并非强化效应的唯一驱动因素，感官体验也可能影响强化。

研究优势包括随机化受试者内设计和将参与者限制在临床实验室环境中完成整个研究，为研究提供了较高的内部效度。研究评估了受控抽吸（即固定抽吸次数、抽吸持续时间、抽吸间隔）和ad libitum使用条件（5分钟）下的结局，以分别促进产品间尼古丁摄取的标准化比较和更自然的产品使用评估。然而，单次5分钟ad libitum使用环节可能无法完全捕捉真实世界的补偿性抽吸或重复替代动态。

研究设计限制了一些比较和结论：研究分为两臂，使用不同参与者，分别将烟草味和薄荷味JUUL2产品与具有相似口味特征常用品牌卷烟和ENDS进行比较。两臂设计排除了烟草味和薄荷味ENDS的受试者内比较，并根据参与者常用品牌卷烟的口味分配参与者。然而，将口味臂（烟草vs.薄荷）作为受试者间调节变量的分析发现，两臂中烟草味和薄荷味产品的尼古丁药代动力学特征高度一致。此外，所有主观强化效应结局在产品使用开始后30分钟单一时间点评估，因此这些数据无法阐明主观强化效应的时间过程，且未实施多重检验校正。

解读研究结果时需考虑所有参与者均为双用户，因此研究结果可能不太适用于单纯吸烟者或单纯ENDS用户。样本表现出相对较高的ENDS依赖水平：烟草臂和薄荷臂参与者报告的ENDS依赖平均TDI评分分别为2.42和2.28，高于双用户全国平均水平（1.81）。因此，基于经验、能力和动机的原因，当前样本可能比依赖程度较低的普通人群样本获得更高水平的尼古丁暴露。

结论：在两个研究臂和两种使用条件下，JUUL2 3%和5% ENDS使用的尼古丁递送与可燃卷烟无统计学显著差异，且与FDA授权的烟弹式ENDS产品（即NJOY Ace 5%）相当。结合显示这些ENDS产品显著低于卷烟强化效应的主观效应数据，这些数据表明JUUL2 5%和3%产品具有低于卷烟的滥用倾向，且在烟草味和薄荷味中的滥用倾向特征与FDA授权的ENDS产品相当。未来研究应评估真实世界环境中的依赖水平。尽管滥用倾向可能低于卷烟，但这些烟弹式ENDS产品有效递送尼古丁和缓解对卷烟渴望的能力表明，它们可以复制吸烟的许多关键药理学方面，因此可能作为卷烟的有效替代品。