联合部分疫苗接种与媒介控制的疟疾传播公共卫生影响：八舱室确定性模型与全局敏感性分析

《Discover Public Health》：Modeling the public health impact of partial vaccination and vector control strategies on malaria transmission

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生挑战，这凸显了需要能够真实反映疫苗接种和媒介控制效果的数学模型。在本研究中，研究人员建立了一个八舱室确定性常微分方程（ordinary differential equation，ODE）模型，纳入部分疫苗效力、突破感染（breakthrough infection）、免疫消退（waning immunity）和疫苗辅助恢复（vaccine-assisted recovery）。通过正性、有界性以及存在唯一性分析，证明该模型在数学上是适定的。采用下一代矩阵方法推导基本再生数（\(\mathcal{R}\)₀），并通过稳定性分析确立：当\(\mathcal{R}\)₀<1时无病平衡点（disease-free equilibrium，DFE）全局渐近稳定，当\(\mathcal{R}\)₀>1时地方病平衡点（endemic equilibrium，EE）全局渐近稳定。分岔分析证实，在\(\mathcal{R}\)₀=1处发生前向分岔。采用拉丁超立方抽样（Latin Hypercube Sampling，LHS）和偏秩相关系数（Partial Rank Correlation Coefficients，PRCC）的全局敏感性分析，结合数值模拟，识别出影响疟疾传播的关键参数。结果表明，部分疫苗接种可降低疾病负担并延迟感染高峰，但单独实施不足以消除疟疾。将疫苗接种与有效媒介控制措施相结合，可为降低传播和实现可持续疟疾控制提供更有效的策略。

疟疾由疟原虫（Plasmodium）经感染雌性按蚊传播，其中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）、间日疟原虫（Plasmodium vivax）、三日疟原虫（Plasmodium malariae）和卵形疟原虫（Plasmodium ovale）构成全球多数感染。尽管预防、诊断和治疗取得进展，疟疾仍在热带和亚热带地区造成重大公共卫生负担；世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告非洲区域承担绝大多数病例和死亡，五岁以下儿童尤为脆弱，亚洲、南美洲和中东部分国家亦持续存在地方性传播，并带来经济和社会成本。现有 malaria 模型虽研究疫苗接种、治疗、媒介控制、耐药和季节性传播，但这些机制常被独立处理；传统SEIR型疟疾模型通常不区分接种与未接种的暴露、感染和恢复人群，难以同时表达RTS,S/AS01疫苗的部分保护、突破感染、疫苗诱导免疫消退、疾病获得性免疫消退及接种后差异恢复。为此，研究人员扩展He et al.的确定性疟疾模型，构建八舱室确定性常微分方程（ODE）模型，纳入部分疫苗效力、突破感染、免疫消退、疫苗辅助恢复和媒介传播，并开展正性、有界性、存在唯一性、平衡点、基本再生数（\(\mathcal{R}\)₀）、局部与全局稳定性、前向分岔、局部与全局敏感性及数值模拟分析。研究得出，部分接种可降低疾病负担并延迟感染高峰，但单独实施不足以消除疟疾；将接种与有效媒介控制联合，更有利于降低传播并实现持续控制。其意义在于将部分疫苗保护、突破感染和免疫消退纳入可进行严格定性分析的统一确定性框架，为评估联合干预及后续分数阶和非局部扩展提供基础。

关键技术方法概括（不超过250字）：研究人员基于既有确定性疟疾模型扩展建立八舱室ODE模型；采用正性、有界性、Volterra积分形式、Lipschitz连续性和Banach不动点定理分析适定性；求无病平衡点（DFE）和地方病平衡点（EE），用下一代矩阵（next-generation matrix，NGM）推导\(\mathcal{R}\)₀，用Lyapunov函数和中心流形分析稳定性与前向分岔；开展局部、归一化、双变量、三维及基于LHS-PRCC的全局敏感性分析（1000组参数、±25%基线范围）；用Python solve_ivp进行数值模拟。本研究未使用样本队列来源。

研究结果：4.1 无病平衡点：通过令感染相关舱室为零求得DFE，并得到接种与未接种易感者的平衡表达式，DFE位于可行域内。4.2 基本再生数：用NGM得到\(\mathcal{R}\)₀，其由未接种传播项和接种者突破感染传播项组成；无接种时退化为未接种公式。4.3 无病平衡点的局部稳定性：当\(\mathcal{R}\)₀<1时DFE局部渐近稳定，当\(\mathcal{R}\)₀>1时不稳定。4.4 无病平衡点的全局稳定性：当\(\mathcal{R}\)₀<1时DFE在可行域内全局渐近稳定。4.5 地方病平衡点：当\(\mathcal{R}\)₀>1时模型存在唯一生物可行EE。4.6 地方病平衡点的全局稳定性：在相应Lyapunov系数条件下，Volterra型Lyapunov函数表明EE在可行域内部全局渐近稳定。4.7 分岔分析：中心流形系数满足a<0、b>0，故在\(\mathcal{R}\)₀=1处发生前向（跨临界）分岔。5.1 基本再生数的解析形式：基线易感者约为15.61和24.39，得\(\mathcal{R}\)₀≈225.77τσ₁/(σ₁+0.03)。5.2 归一化敏感性指数：τ的归一化指数为1，σ₁在基线约为0.231，τ相对影响更强。5.3 基本再生数对有效感染率的局部敏感性：\(\mathcal{R}\)₀随τ线性增加，基线\(\mathcal{R}\)₀≈173.67τ，临界τ*≈0.0058，基线τ=0.001时\(\mathcal{R}\)₀≈0.1737。5.4 基本再生数对疾病进展率的局部敏感性：\(\mathcal{R}\)₀随σ₁增加但边际效应递减，σ₁趋于无穷时\(\mathcal{R}\)₀约趋0.2258。5.5 有效感染率与疫苗接种率的双变量敏感性：τ-υ等高线显示提高接种率扩大\(\mathcal{R}\)₀<1区域，但τ接近0.0081时阈值近垂直，接种效果受限。5.6 \(\mathcal{R}\)₀的三维双变量敏感性：τ相关面板梯度最陡；接种率υ和恢复率σ₂增加降低\(\mathcal{R}\)₀，招募率Ω和σ₁增加提高\(\mathcal{R}\)₀，疾病致死率θ降低\(\mathcal{R}\)₀。5.7 基于LHS和PRCC的全局敏感性分析：Ω（+0.929）、τ（+0.926）、η（+0.726）、σ₁（+0.504）正相关较强；φ（-0.957）、θ（-0.866）负相关绝对值最大；干预相关参数中υ（-0.395）负相关最强，σ₃（-0.094）、σ₂（-0.062）、α（-0.013）较弱。5.7.1 PRCC结果的解释：需同时考虑统计影响与可控制性，τ和υ兼具较强影响与干预意义。6.1 基线种群动力学：基线\(\mathcal{R}\)₀≈0.1737<1，暴露和感染人群趋于零，易感者趋近DFE。6.2 无病平衡点的数值验证：τ=0.001且非零初值时，暴露和感染舱室趋于零。6.3 地方病平衡点的数值验证：τ=0.015时\(\mathcal{R}\)₀≈2.605>1，感染相关舱室趋于正平衡；数值结果仅为与理论一致的计算支持。6.4 有效感染率对疫情动力学的影响：τ增加使暴露和感染高峰更大且更早；τ=0.005时\(\mathcal{R}\)₀≈0.87<1而消除，τ≥0.010时\(\mathcal{R}\)₀>1并持续。6.5 疾病进展率对疟疾动力学的影响：σ₁增加缩短暴露期，使感染响应更早、更高，长期感染水平升高，但影响弱于τ。6.6 相图与初值依赖：在\(\mathcal{R}\)₀≈2.605下，不同初值的轨迹在投影相空间中趋同于同一EE，作为数值支持而非独立证明。6.7 数值发现总结：模拟支持阈值行为，τ为关键参数，σ₁主要改变时序，初值可收敛至同一地方病状态。6.8 研究的整体工作流：流程为模型构建、数学分析、敏感性分析、数值模拟和流行病学解释。

讨论部分总结：该框架的新颖性在于八舱室中全程区分接种与未接种人群，并同时纳入部分疫苗效力、突破感染、疫苗依赖恢复和免疫消退；\(\mathcal{R}\)₀可分解为未接种和接种传播通路，显示接种者突破感染仍可传播。稳定性与前向分岔分析表明\(\mathcal{R}\)₀=1为关键阈值；敏感性分析显示τ为重要可控参数，υ为负向干预参数，η强调突破感染的流行病学意义；双变量分析支持接种与媒介控制联合，但高传播强度下接种效果受限。与既往模型相比，本框架更灵活表达不完全疫苗保护；局限包括同质混合、整数阶模型无记忆效应、未纳入季节性、气候、空间异质性和人口流动、假设接种与未接种感染者疾病致死率相同、参数未用监测数据校准，故数值结果不应视为特定地区发病预测。

研究结论部分翻译：本研究建立并分析了一个纳入部分疫苗接种、突破感染、疫苗依赖恢复和免疫消退的八舱室确定性疟疾传播模型。数学分析确立了解的正性和有界性，刻画了无病平衡点和地方病平衡点，推导了基本再生数，并研究了模型的稳定性和分岔性质。分析结果识别出\(\mathcal{R}\)₀=1为分隔无病和地方病状态的关键阈值。当\(\mathcal{R}\)₀<1时，无病平衡点稳定，疟疾在长期内被消除；当\(\mathcal{R}\)₀>1时，可出现正的地方病平衡点，疟疾可能持续存在。前向分岔结果进一步表明该模型的阈值性质，并说明在模型假设下将\(\mathcal{R}\)₀维持在1以下是疾病消除的充分条件。敏感性和数值分析强化了上述解析发现：有效感染率τ是疟疾传播的主要决定因素，而疫苗接种降低流行潜力，但在高传播强度下不一定提供充分控制。因此，结果支持将疫苗接种与有效媒介控制措施联合实施的综合干预策略。未来工作可纳入季节性蚊虫丰度、气候变异、空间异质性、人口流动、年龄结构、随机传播和最优控制策略；利用疟疾流行区的流行病学和监测数据进行校准和参数估计，可提高模型的定量适用性；还可探索分数阶公式以表征免疫和疾病进展相关的记忆效应，并研究包括小波方法在内的先进数值方法以高效分析此类扩展模型。总体而言，该框架为研究不完全疟疾疫苗接种及其与传播控制干预的相互作用提供了数学上可处理的基礎，并强调疫苗接种和媒介控制应被视为可持续疟疾控制综合策略中的互补组成部分。