## 1. 专业标题 耳穴贴压改善化疗诱导的周围神经病变症状严重度与干扰：一项比较面对面与远程自我贴压三种模式的随机对照试验

《Supportive Care in Cancer》：Auricular point acupressure for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a randomized controlled trial

　　

## 3. 摘要翻译

**目的** 化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）常见且持续存在，管理选择有限。本试验主要检验耳穴贴压（auricular point acupressure, APA）相较常规照护是否能改善CIPN结局；次要实用性目标为比较面对面移动支持（mAPA）与虚拟（vAPA）实施方式。

**方法** 227例伴CIPN的癌症生存者被随机分配至mAPA组（n=80）、vAPA组（n=75）或常规照护组（n=72）。两个APA组接受相同的4周耳穴方案；mAPA组由研究者现场贴籽，vAPA组通过视频指导自行贴压，两组均接受一次辅导课程。常规照护为标准化肿瘤及支持治疗，不提供研究相关APA。主要结局为个体化复合结局（individualized composite outcome, ICO）较基线下降≥20%，ICO即每例参与者在基线时评分最高的症状-部位条目。次要结局为神经病变干扰、功能状态与生活质量。意向性治疗分析采用广义估计方程（generalized estimating equations, GEE），并结合多重插补与δ校正敏感性分析。

**结果** 第1周时，两个APA组均优于常规照护（mAPA OR=2.60，95% CI 1.27–5.33；vAPA OR=3.22，95% CI 1.48–7.01；p<0.01）。mAPA的优势持续至第2周（OR=2.49，p=0.02）。在神经病变干扰方面，mAPA组每周的获益均超过常规照护（OR=3.29–4.28，均p<0.01）。在探索性领域中，焦虑、抑郁与疼痛干扰仅mAPA组改善。

**结论** APA在CIPN严重度上产生短期优势，并在干扰方面带来更一致的改善，尤其见于面对面实施方式。研究结果属初步性：未设盲亦无注意对照，存在差异性失访（vAPA组52% vs 常规照护组96%），且生活质量分析为探索性。

**试验注册** ClinicalTrials.gov，ID NCT04920097，注册日期2021年6月3日。

## 4. 论文解读

**研究背景与问题** 化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是铂类化合物、微管靶向药物、蛋白酶体抑制剂及血管生成抑制剂等神经毒性抗癌治疗常见且常致衰弱的不良反应。随着癌症生存率提高，越来越多的患者在化疗结束后长期遭受CIPN，表现为慢性疼痛、活动能力受损及生活质量下降；其患病率估计为治疗后1个月68%、3个月60%、6个月及以上30%。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南指出，目前无药物推荐用于CIPN预防，度洛西汀是唯一对已确立CIPN具有中等证据的药物，仅对疼痛有0.6–1.0/10的效果，对麻木或刺痛无效。因此非药物疗法受到关注。针刺在实用型随机对照试验中对FACT-Taxane总分、手足麻木刺痛、手足不适及躯体功能等有显著改善，但需反复现场操作、存在操作风险（如组织损伤、感染）、缺乏保险覆盖及针头恐惧等，限制了其推广。耳穴贴压（APA）源自中医耳针，以王不留行籽贴于耳部特定穴位并每日多次按压，具有无创、易实施的特点，既往研究已证实其对疼痛、疲乏、睡眠障碍及应激等症状的可行性与临床获益，功能磁共振成像（fMRI）研究显示耳部刺激与岛叶、前扣带皮层及前额叶皮层等疼痛与情绪相关脑区活动相关。但APA针对CIPN的研究有限。研究团队前期开展了一项15例、4周APA加1个月随访的预试验，依从性>88%，无重大不良事件，疼痛、麻木、刺痛与僵硬下降38%–49%，肢体功能改善28%–36%并维持至1个月随访；然而该预试验样本小、无对照组，无法确立疗效，故需开展足够把握度的随机对照试验（RCT）。此外，APA需受训干预者识别穴位并贴籽，限制了远离肿瘤中心或无法出行的生存者可及性，因此本试验设置了vAPA组，以检验远程教授、基于应用程序支持自行实施的同一耳穴方案能否复现面对面实施的效果；vAPA并非假干预或注意对照，两APA组接受相同活性方案，仅实施方式不同，其比较估计的是面对面指导与治疗性接触的贡献，而非耳穴特异性。主要目的为确定APA在4周干预结束时相对常规照护能否改善CIPN症状严重度；次要实用性目的为比较两种实施方式。

**主要技术方法** 研究采用三臂平行组RCT设计，于2021年7月至2024年10月在马里兰州巴尔的摩与德克萨斯州休斯敦的肿瘤门诊开展，数据收集于2024年11月完成；方案经约翰斯·霍普金斯医学院机构审查委员会批准（IRB00243141），试验注册号NCT04920097。研究对象为≥18岁、确诊癌症、既往接受过神经毒性化疗（铂类、长春花生物碱、硼替佐米、艾日布林或免疫调节药物[IMiDs]）且化疗完成至少3个月、CIPN持续至少6个月、既往一周肢体疼痛/麻木/刺痛平均强度≥4分（11点数字评分量表）者。采用计算机生成、区组长度3与6可变置换的区组随机化，按1:1:1分配，经安全数据库实现分配隐藏。主要结局采用修订版简明疼痛量表-化疗诱导神经病变量表（BPI-CIN）构建个体化复合结局（ICO），即从4种症状×7个身体部位共28个候选条目中选取基线评分最高的一条并纵向追踪，以ICO较基线下降≥20%定义临床有意义改善（CMI）；次要结局包括简明疼痛量表干扰亚量表（BPI-I）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、癌症治疗功能评价/妇科肿瘤组-神经毒性量表（FACT/GOG-Ntx）及29条目患者报告结局测量信息系统（PROMIS-29）。统计分析遵循意向性治疗（ITT）原则，采用广义估计方程（GEE）处理重复测量相关性，二分类结局用logit连接的可交换相关结构模型，缺失数据在随机缺失（MAR）假设下采用多重插补后GEE分析（MI-GEE），并行完整病例、20%与30%阈值敏感性分析及δ校正模式混合（ tipping-point）分析；样本量按225例（每组75例）估算，提供约90%把握度。

**研究结果** 受试者流程与基线特征：共489人被转介（医师转介472人、自行转介17人），351人接受筛选，57人不符合条件、48人拒绝，最终227人入组并随机分配至mAPA（n=80）、vAPA（n=75）与常规照护组（n=72）。干预后完成率分别为mAPA 74%、vAPA 52%、对照96%，总失访率26.4%；失访主要原因包括病情恶化（与研究干预无关）、缺乏时间与承诺及失访。三组基线人口学与临床特征均衡（p>0.05），平均年龄63.05（11.41）岁，女性133例（58.59%），白人147例（64.76%）；两APA组依从性良好（73.47%–83.33%，依从定义为每日按压总时间≥9 min）。

主要结局——CIPN严重度：组内分析显示第2、3周达到CMI的 odds 较第1周升高（p<0.05），但对照组亦呈相似模式，限制了组内变化的因果解释。组间比较显示，第1周两个干预组达到CMI的 odds 均高于对照组：mAPA组高2.60倍（估计值=0.96，OR=2.60，95% CI 1.27–5.33，p<0.01），vAPA组高3.22倍（估计值=1.17，OR=3.22，95% CI 1.48–7.01，p<0.01）。所有时间×干预交互项均未达显著（均p>0.05），提示效应量在交互期内无显著变化；按周比较则依实施方式而异：mAPA优势维持至第2周（OR=2.49，95% CI 1.19–5.21，p=0.02），第4周接近显著（OR=2.05，95% CI 0.98–4.27，p=0.06），第3周不显著（OR=1.51，p=0.27）；vAPA在第1周后各周均未达显著（p=0.12–0.51）。男性与较低的改善 odds 相关（OR=0.62，95% CI 0.38–1.00，p=0.05）。两臂早期优势提示非特异性或行为因素参与初始反应，而mAPA优势的持续提示面对面指导的额外贡献。

敏感性分析：以更严格的≥30%改善标准分析时，总体效应方向与主分析一致，mAPA差异不再显著（估计值=0.62，p=0.11），而vAPA差异仍显著（估计值=0.92，p=0.03），提示≥20%阈值对变化更敏感、≥30%为更保守的改善定义。

次要结局——神经病变干扰：以BPI-I较基线下降1分定义CMI。GEE分析显示两干预组相对对照均有显著疗效：mAPA组达到CMI的 odds 为对照组的3.8倍（估计值=1.38，OR=3.97，95% CI 1.83–8.63，p<0.01），vAPA组超过3倍（估计值=1.15，OR=3.15，95% CI 1.47–6.76，p=0.01）。第2、3周相对第1周存在显著时间效应（均p=0.01），第4周无额外增益（p=0.21），无治疗×时间交互达显著（均p>0.05）。按周比较，mAPA优于常规照护在各周均显著（第2周OR=3.32，95% CI 1.54–7.18；第3周OR=3.29，95% CI 1.60–6.78；第4周OR=4.28，95% CI 2.08–8.82；均p<0.01）；vAPA优势在第2周（OR=2.41，95% CI 1.06–5.44，p=0.03）与第4周（OR=2.73，95% CI 1.30–5.72，p=0.01）显著，第3周不显著（p=0.18）。年龄、种族、性别及合并治疗使用等协变量均无显著关联。

功能状态与生活质量：ECOG体能状态各组各时点均无显著差异（均p>0.05）；FACT/GOG-Ntx评分在两APA组呈小幅正向变化但均未达显著，提示神经毒性相关功能改变或需更长干预时间方能检出。PROMIS-29各领域变化呈差异模式：mAPA组自第1、3、4周焦虑显著下降（p=0.01–0.05），第2周接近显著（p=0.06），vAPA组各时点均未达显著；抑郁症状呈相似模式，mAPA组持续改善（p≤0.01），vAPA组第1周后变化较小且不显著；躯体功能在mAPA组第2–4周呈小幅正向非显著变化（p=0.12–0.17），vAPA组无显著变化；疼痛干扰改善最为一致，mAPA组各时点均显著下降，第3周效应最大（估计值=?4.79，p<0.01），vAPA组变化幅度小且多不显著；疲乏、FACT/GOG-Ntx及社会功能未见组间显著差异。

缺失数据与敏感性分析：非完成者更多为男性（50.5% vs 34.8%，p=0.02）、高中及以下学历（22.1% vs 7.6%，p=0.01）且更多来自vAPA组（45.3% vs 24.2%，p<0.01），但在年龄、种族、婚姻状况、诊断时间及用药方面无差异；校正研究臂后，低教育程度是唯一独立的非完成预测因素（完成 odds 0.24，p=0.02）。既往观察的ICO与BPI干扰值不预测后续缺失，提示失访与已观察基线特征相关而非未观察结局，支持条件性MAR假设。δ校正模式混合分析中，mAPA严重度优势在约δ=3.0分内保持，其干扰优势在所考察的任何δ值下均未翻转，而vAPA优势分别在δ≈1.4与1.2分处翻转；故mAPA相关结论对MAR的较大偏离稳健，vAPA相关结论对中等偏离敏感。

**讨论与结论** 讨论部分指出，与既往预试验中4周APA方案后症状显著减轻一致，两APA组在治疗早期报告快速改善；但与单臂研究中改善幅度超过30%–40%不同，本对照比较显示vAPA组亦出现大部分早期效应，且未维持至第1周之后。这与针刺/穴位按压文献的异质性一致：务实型多中心RCT报告显著优于标准照护，而采用假对照或活性对照、或纳入症状长期存在生存者的试验报告效应较小且不持久，本研究结果更接近后者，但人群、对照、治疗强度与结局工具差异使效应量无法直接比较。改善在焦虑、抑郁、睡眠障碍等心理社会与功能领域更为广泛，以疼痛干扰变化最大，提示APA或与症状体验的更广泛生物心理社会维度相关；在CIPN背景下，尽管APA未一致降低疼痛强度，干扰改善可能更能反映符合以患者为中心目标的有意义功能获益，且干扰测量在慢性疼痛试验中较强度更稳定。研究结果将APA定位为积极干预阶段的快速起效辅助手段而非CIPN的独立治疗：该操作廉价、低风险，商用王不留行籽与胶带每次贴压仅数美分，无需针具或无菌技术，仅需一次培训加一次随访辅导，不良事件限于皮肤刺激与籽脱落等预期局部反应。但获益集中于面对面组、纯远程组效应较弱且失访较高，提示干预者这一人为因素可能最为关键，这与治疗性互动及实施方式影响针刺相关干预结局的综述一致；研究团队认为这是完善远程实施而非放弃远程的理由，因为APA需受训干预者贴籽，远程是规模化消除可及性障碍的唯一途径，结果提示远程方案可能接触过少而非远程不可行，未来试验应确定所需接触量（如定期视频随访、简短电话辅导、或一次现场贴压后远程维持）。研究团队将APA定位为多模式生存者照护的候选而非既定组成。此外，观察到的改善也可能反映CIPN自然史而非治疗：汇总患病率自化疗后6个月58%降至12个月45%、24个月32%，约每年下降26%，故任何4周窗口内自愈均可能贡献变化；两项设计特征减轻该担忧——入组要求化疗完成至少3个月、既存神经病变症状持续至少6个月，使队列处于自发缓解可能性明显较低的时期（平均诊断后时间4.08年），且常规照护组同样经历自然史、三组均见组内改善，故研究聚焦于组间干扰差异而非组内变化；但化疗后时间存在变异且未作为调节因素建模，不能正式排除各臂自然史贡献的差异。

局限性方面：首要局限为差异性失访，mAPA 74%、vAPA 52%、常规照护96%的完成率降低了vAPA比较的把握度并可能引入偏倚，其形成与vAPA组构成（男性最多44.0%、高中及以下学历最多17例vs 9例与5例、已婚/有伴侣者最少；vAPA非完成者更年轻、教育程度更低、更可能使用处方止痛药）、各臂相同但缺乏补偿性接触时最难耐受的评估负担（每周完成5个工具加每日依从性报告）及对照组的保留激励（入组时告知1个月后可获APA）有关。第二项设计局限为试验未设盲、无假干预与注意对照，参与者和干预者均知晓分组，常规照护无相当接触；因两APA组接受相同活性穴位方案，设计仅能估计实施方式，无法将穴位特异性刺激与触觉自我刺激、期望及治疗性注意区分，此为本研究结论的主要限制且最适用于获益最大的面对面组，需等接触注意对照设计方能确立耳穴刺激的特异性贡献。第三，多种可能改变神经病变轨迹的特征无法校正：神经毒性药物严重度与持续性各异（铂类与硼替佐米最重），但具体药物未系统提取，无法核实组间均衡；糖尿病是外周神经病变的主要竞争原因，合并症仅以Charlson合并症指数总体捕获（三组5.70、5.34、5.11，p=0.25）而未报告各臂患病率；其他补充疗法（尤其针刺与足反射疗法）及合并镇痛药、睡眠药与补充剂使用虽建模且与结局无关，但未测量的共同干预可能在任何方向引入偏倚。第四，测量与报告选择存在权衡：个体化复合结局适应症状异质性但限制与报告部位特异性或总分试验的可比性；未施测FACT-Taxane亚量表，原因在于队列接受铂类、长春花生物碱、硼替佐米、艾日布林与免疫调节药物等多种神经毒性药物而非仅紫杉类，FACT/GOG-Ntx非药物特异性因而更适用，且结局组合于2021年方案中确定，早于Ben-Arye等（2022）试验发表；其缺失限制与紫杉类重点试验的直接比较，未来以紫杉类治疗生存者为主的研究应考虑纳入。籽脱落经试验范围不良事件监测捕获而非离散计数，故无法报告需更换籽的数量，但各臂均无归因于干预的严重不良事件。

**结论翻译** 总之，在4周干预期间，mAPA与vAPA均与CIPN症状及生活质量较常规照护更早的改善相关，但组间差异未能维持。神经病变干扰的改善较症状严重度更为一致。鉴于严重度优势仅见于一个时点、各臂失访差异显著且缺乏假对照，这些结果仍属初步性与假设生成性，而非确立疗效。结果支持将APA视为一种以患者为中心、低负担的干预，可在积极干预期间提供缓解。这些效应在干预期之后的可持续性已在已发表的1、2、3个月随访分析中加以考察。未来需开展工作以确定最佳治疗时长、强化频率及与多模式症状管理策略的整合，以维持获益并扩大可及性。