《Biomarker Research》：Adult-onset familial hemophagocytic lymphohistiocytosis has distinct genetic architecture and outcomes: a nationwide multicenter cohort study in China
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摘要翻译：
背景：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHLH）传统上被视为儿科疾病，但成人起病疾病正日益受到认识。成人起病FHLH与儿童/青少年起病疾病之间是否存在差
摘要翻译：
背景：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHLH）传统上被视为儿科疾病，但成人起病疾病正日益受到认识。成人起病FHLH与儿童/青少年起病疾病之间是否存在差异尚未得到充分界定。研究人员旨在刻画中国FHLH全国多中心队列中与年龄相关的差异。
方法：研究人员开展了一项全国性多中心回顾性研究，纳入中国27个中心的223例FHLH患者。按起病年龄比较遗传架构、中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累、异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）及生存，成人起病定义为≥18岁起病，儿童/青少年起病定义为<18岁起病。
结果：该队列中成人起病占54/223例（24.2%）。在PRF1/UNC13D亚组（n=192）中，非截短变异（non-truncating variant）负担较高与成人起病相关（每额外记录1个变异的未校正OR=1.95；95% CI 1.17–3.39），尽管对基因和纯合状态校正后该关联减弱（校正OR=1.58；95% CI 0.94–2.75）。EBV（Epstein–Barr virus）是成人中最常被记录的触发因素。CNS受累在各年龄组均常见（46.4%），其预后意义不确定。成人接受allo-HSCT的频率更低（49.1%对70.2%），且移植前处于完全缓解（complete response, CR）的比例更低（15.4%对46.8%）。在包含时依性allo-HSCT的多变量校正后，成人起病仍与更差的总生存（overall survival）相关（HR=3.74；95% CI 1.96–7.12）。移植后生存率在成人中亦更差。
结论：成人起病FHLH与非截短变异富集以及更差的总生存和移植后生存相关。这些发现支持即使存在获得性触发因素亦应考虑遗传性疾病，并强调需对成人FHLH患者仔细评估疾病控制与移植相关风险。
论文解读：
研究背景与问题
家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHLH）是由细胞毒淋巴细胞功能缺陷引起的遗传性免疫调节障碍：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2基因的致病性（pathogenic, P）/可能致病性（likely pathogenic, LP）变异分别损害穿孔素介导杀伤、细胞毒颗粒成熟或颗粒胞吐，导致失控性免疫激活与危及生命的高炎症状态。因多在婴儿期或幼年起病，FHLH的诊疗框架长期以儿科为中心，即HLH（hemophagocytic lymphohistiocytosis，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）导向免疫化疗后行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）。成人起病FHLH虽日益被认识，诊断却极具挑战：成人HLH常叠加EBV（Epstein–Barr virus）感染、淋巴瘤、其他严重感染或炎症性疾病，获得性触发因素易使临床将其误判为"继发性"，即使存在潜在遗传性细胞毒缺陷，亦导致胚系检测延迟或遗漏、移植决策复杂化。成人起病FHLH是否与儿童/青少年起病具有相同的遗传架构尚未明确，成人患者的移植模式与移植后结局亦缺乏证据。上述问题构成开展本研究的直接动因。
研究开展与意义
研究人员于2013—2025年从中国27个中心纳入223例经基因确诊的FHLH患者，开展全国性多中心回顾性队列研究，按起病年龄（成人≥18岁，儿童/青少年<18岁）比较遗传谱、纯合状态、预测变异影响、触发因素、CNS受累、移植模式与生存结局。论文发表于《Biomarker Research》。研究得出核心结论：成人起病FHLH以非截短变异富集及更差的总生存和移植后生存为特征，提示成人起病并非儿童疾病的简单延迟，而是一个遗传架构与结局均不同的临床亚群，对成人HLH的胚系检测决策与移植评估具有直接临床意义。
关键技术方法
研究为回顾性多中心队列设计，病例经各中心机构HLH登记系统、住院病历、基因检测数据库与移植记录连续筛查获得。遗传学检测采用靶向二代测序（next-generation sequencing, NGS）面板、全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）、全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）、Sanger测序及/或拷贝数分析，变异依据美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）指南分类。统计分析采用R软件（4.6.0），组间比较用Mann–Whitney U检验、卡方/Fisher精确检验及Cochran–Armitage趋势检验；生存分析用Kaplan–Meier法、log-rank检验与Cox比例风险模型，allo-HSCT建模为时依协变量以控制不朽时间偏倚（immortal time bias）；患者水平关联采用Firth惩罚逻辑回归与Firth惩罚Cox模型。
研究结果
全国队列与基线特征：223例患者来自中国27个省级行政区，男117例、女106例，中位起病年龄7.3岁；成人起病占24.2%（54/223），且诊断延迟显著延长（中位3.0对1.1个月，P<0.001）。成人患者中EBV为最常见触发因素（27/51，52.9%；剔除淋巴瘤相关病例后仍达24/47，51.1%）。
成人起病FHLH具有独特的序列水平变异谱：UNC13D（50.7%）与PRF1（43.0%）合计占93.7%；成人起病者PRF1变异占比（57.4%对38.5%）、纯合基因型（33.3%对17.5%）及非截短变异（尤其错义变异）均显著更高。在PRF1/UNC13D分析集（n=192）中，每增加1个非截短变异未校正OR=1.95（95% CI 1.17–3.39），校正基因与纯合状态后减弱为OR=1.58（95% CI 0.94–2.75）；在确证双等位基因P/LP子集（n=100，OR=3.41）及剔除不确定影响变异（n=161，OR=2.25）的敏感性分析中方向一致。
各年龄组及基因型的CNS受累：CNS受累见于46.4%的可评估患者，PRF1突变者最高（58.1%，对非PRF1基因型P=0.0040）；CNS受累及起病时CNS症状在年龄组间均无显著差异（P=0.874、0.794）；探索性生存分析显示CNS受累对总生存无显著影响（log-rank P=0.285）。
按起病年龄分层的治疗与移植模式：成人接受依托泊苷/替尼泊苷方案治疗的46例中CR 15.2%、PR 60.9%、PD 23.9%；成人allo-HSCT率更低（49.1%对70.2%，P=0.008），诊断至移植间隔更短（中位2.7对4.7个月），移植前达CR者更少（15.4%对46.8%）。
成人起病与更差的总生存及移植后生存相关：成人3年总生存更低（51.2%对82.2%，P<0.001），校正诊断延迟、致病基因及时依性allo-HSCT后，成人起病仍独立预示更差总生存（HR=3.74；95% CI 1.96–7.12）；移植后成人3年生存亦更低（60.8%对92.1%，HR=5.48；95% CI 2.11–14.28），校正移植前CR后关联仍存（HR=3.57；95% CI 1.40–9.32）。17例移植后死亡中6例与感染相关，无一归因于HLH复发。
讨论与结论
讨论指出，成人起病FHLH以非截短变异富集、诊断延迟更长及总生存与移植后生存更差为特征，警示不能假设晚发起病预示更轻的后续病程；EBV等获得性触发因素可与遗传性FHLH共存；成人移植率与移植前CR率偏低反映临床对移植前疾病控制及移植后并发症风险的顾虑。研究局限包括回顾性设计、中心间检测实践不统一、记录不完整及时依性allo-HSCT估计不精确（HR=1.25；95% CI 0.61–2.57），残余混杂难以排除。摘要结论译为：成人起病FHLH与非截短变异富集及更差的总生存和移植后生存相关；即使识别出获得性触发因素，仍应考虑遗传性病因，成人FHLH需仔细评估疾病控制与移植相关风险。
