《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Pelvic organ prolapse: emerging concepts in molecular mechanisms and tissue repair
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盆底器官脱垂（POP）是一种常见的、进展性盆底功能障碍，与妊娠及阴道分娩、衰老、肥胖、绝经及其他增加或延长盆底支持组织机械负荷的疾病状态相关。既有研究已将POP与细胞外基质（ECM）重塑、氧化应激、激素变化、遗传易感性及成纤维细胞功能障碍相联系。然而，这些发现
盆底器官脱垂（POP）是一种常见的、进展性盆底功能障碍，与妊娠及阴道分娩、衰老、肥胖、绝经及其他增加或延长盆底支持组织机械负荷的疾病状态相关。既有研究已将POP与细胞外基质（ECM）重塑、氧化应激、激素变化、遗传易感性及成纤维细胞功能障碍相联系。然而，这些发现仍常以独立的致病理论或分子观察的形式呈现，难以解释机械应力挑战、细胞功能障碍与结构失效在疾病进展过程中如何在生物学上相互关联。在本综述中，研究人员提出，沿“力学–细胞–基质”轴可以更连贯地理解POP。在该框架内，慢性机械负荷与适应性修复受损被视为POP发生发展的疾病背景（disease-setting）。机械转导（mechanotransduction）相关通路随后被视为连接组织力学改变与成纤维细胞状态变化的上游桥梁。氧化应激、自噬相关紊乱、凋亡与衰老进一步被论述为加深修复失败的桥梁–放大过程（bridge-amplifier processes），而ECM失衡则被视为组织支持力下降的结构性终点。激素状态、遗传易感性及免疫重塑进一步影响POP的病程。纤维化相关的成纤维细胞活化可与胶原排列紊乱、基质降解及弹性回缩受损并存。本综述将这些组织层面的发现与盆底支持的独特力学需求相联系，并探讨其对修复（repair）的启示（Tian et al., BJOG, 2024, 131, 1029–1041；Guler and Roovers, Biomolecules, 2022, 12, 94；Wu et al., Front. Med., 2024, 11, 1303044；Ruiz-Zapata et al., Sci. Rep., 2016, 6, 22971）。
**1 引言**
盆底器官脱垂（POP）是一种常见且进展性的盆底功能障碍，可显著损害日常活动、性功能及生活质量。妊娠与阴道分娩仍是最被公认的临床危险因素，衰老、绝经、肥胖及其他与腹内压持续升高相关的状况亦被认为参与其中。然而，仅凭这些因素尚不能完全解释脱垂为何发生、为何常在初始损伤数年之后才出现临床表现，以及为何暴露情况看似相似的女性可呈现截然不同的病程。人类与实验研究已记录到POP中的细胞外基质（ECM）重塑、氧化损伤、激素效应及成纤维细胞功能障碍，但其在不同解剖尺度之间的时间关系仍未完全建立联系。阴道壁与顶端支持的负荷环境为检验这些过程如何相互作用提供了特定情境。成纤维细胞整合机械信号与胶原转换及弹性纤维维持，而组织应变与基质结构改变可影响整合素及细胞骨架相关信号。由此产生的反应可能同时包括过度重塑与修复受损，仅以胶原丢失或纤维化并不能充分描述。
本综述考察盆底特异性负荷、成纤维细胞行为与ECM重塑之间的关系，尤其关注适应不良性修复与纤维化之间的重叠。表1将证据组织为致病背景、上游桥梁、中心效应层、桥梁–放大层、结构终点和修饰层。转化意义在这些不同证据来源的背景下加以讨论。
**2 方法**
相关文献通过PubMed、Google Scholar及临床、组织病理学与机制性POP研究的参考文献列表检索获得。检索词包括pelvic organ prolapse、vaginal wall、uterosacral ligament、fibroblast、extracellular matrix、fibrosis、mechanotransduction、biomechanics、oxidative stress、autophagy、apoptosis、senescence、inflammation、genetics及regenerative repair。本文为叙述性综述，而非系统评价或荟萃分析。综合分析区分了临床/组织病理学观察、离体力学测量、原代人成纤维细胞与受控加载实验、动物模型以及转录组或单细胞分析。每一来源均依据其所检查的组织或模型、所实施的干预及数据所支持的推断加以考量。
**3 从危险因素到致病背景：慢性机械负荷与适应性修复受损**
阴道分娩可能损伤肛提肌、筋膜附着及阴道壁，在随后承受反复负荷的支持系统中形成缺损。咳嗽、提举与排便时腹内压的变化转化为跨越阴道壁与顶端支持的张力和剪切力。ECM必须承受这些循环性、多方向的载荷，同时保持顺应性与回弹性。胶原纤维排列有助于提供抗张强度；FBLN5与LOXL1相关的弹性纤维稳态有助于变形后的恢复。盆底是一个承重系统，必须持续适应腹压波动与日常生活的力学需求。在生理条件下，由于结缔组织重塑与细胞修复可维持组织完整性，这未必导致失效。问题出现在负荷过度、重复或延长，且修复反应不再足以恢复力学性能之时。在此情形下，关键问题不是单纯暴露于力，而是组织是否保留适应性修复的能力。当微损伤累积速度快于组织恢复胶原结构与弹性纤维完整性的速度时，反复负荷即变为损伤性。结构改变随后在阴道壁与子宫骶骨支持内重新分配应变，产生局部机械信号供 resident 细胞应答。图1展示了这些相互关联的力学与细胞过程。
**4 机械转导作为从组织应力到细胞状态改变的上游桥梁**
机械控制实验已开始识别负荷如何调控盆底支持成纤维细胞。Wang等将绝经后伴或不伴POP女性的原代阴道成纤维细胞暴露于单轴循环牵张（0.1 Hz，10%伸长），并评估细胞外聚合物结构以及COL I、COL III和小富含亮氨酸蛋白聚糖。牵张改变了细胞相关基质的组织方式，在POP来源培养物中观察到网络破坏。结合机械应力与过氧化氢的子宫骶骨韧带成纤维细胞实验进一步将物理与氧化输入与TGF-β1相关的MMP/TIMP失调相联系。基质刚度提供了第二种不同的实验输入。利用阴道成纤维细胞的底物组成与刚度研究已将机械环境与肌成纤维细胞分化及ECM产生相联系。Zhao等在刚度控制的L929成纤维细胞中识别出更特异的途径：自噬依赖的Kindlin-2重分布促进MOB1降解与核内YAP信号，而抑制自噬可部分逆转肌成纤维细胞反应。POP组织中也观察到细胞质Kindlin-2与核YAP增加，但扰动实验是在成纤维细胞系而非完整人盆底支持组织中进行的。在刚度控制基质上进行的阴道成纤维细胞分化研究及METTL3相关刚度反应研究提供了互补的、与组织相关的细胞背景，尽管二者均未重建整个盆底的多方向负荷。整合素–黏着斑信号、RhoA/ROCK介导的细胞骨架张力以及TGF-β/SMAD或p38反应提供了从负荷到基质重塑的候选路径。其解释取决于模型：牵张装置检验施加的应变，刚度控制底物检验对细胞产生力的抵抗，而患者组织学记录已确立的组织表型。这些系统回答不同的问题，不应被视为单一时间序列的可互换证据。图2总结了上述组织病理学、生物力学与实验证据。
**5 成纤维细胞状态作为POP的中心效应层**
成纤维细胞是盆底支持结缔组织中最丰富且功能最重要的基质细胞之一。它们负责维持胶原转换、弹性纤维完整性及更广泛的基质稳态，因而非常适合塑造组织随时间对损伤的应答方式。在POP中，成纤维细胞相关异常在人体组织、细胞模型与实验系统中被一致报道。这使其不仅仅是众多细胞类型之一：它们代表了多种致病信号开始汇聚的细胞层面。生理性成纤维细胞活化支持损伤后的基质更新，而持续的肌成纤维细胞分化可维持收缩性与异常基质转换。POP相关成纤维细胞研究记录了人支持组织中胶原调控、凋亡与刚度反应的改变，同时伴有基质降解增加。因此，异常修复涉及基质成分、组织与耐久性，而不仅仅是产生的胶原量。POP中的成纤维细胞活化与纤维化具有共同特征，包括肌成纤维细胞分化、TGF-β/p38相关信号、收缩性增加及刚度敏感的基质产生。在经典器官纤维化中，这些程序通常产生持续的瘢痕样ECM积聚。POP具有较不一致的结构表型：汇总的人体研究显示I型胶原减少、III型胶原增加及MMP-1/-2/-9活性升高，并伴弹性纤维异常。因此，纤维化样重塑是POP病理生物学的一部分，但过量胶原沉积并不能充分定义该临床疾病。
**6 氧化应激、自噬、凋亡与衰老作为应激强化过程**
POP中的氧化应激兼具全身与局部成分。衰老及内分泌或代谢变化可降低抗氧化储备，而受机械牵张的盆底成纤维细胞可产生局部氧化还原应激。在培养的子宫骶骨韧带成纤维细胞中，过氧化氢改变了胶原代谢及MMP/TIMP平衡；机械与氧化联合暴露涉及TGF-β1相关信号。更直接地，ATF3沉默通过p38/NRF2相关信号降低了阴道成纤维细胞中H2O2相关的ROS、凋亡、MMP2/MMP9表达及ECM丢失。SGK1依赖的GSK-3β/Fyn/NRF2调控也在人子宫骶骨韧带成纤维细胞模型中限制了氧化损伤与基质降解。这些发现支持局部细胞应激与基质重塑之间的相互关系，而非将氧化损伤单独归因于衰老或机械创伤。自噬通过调控细胞质量控制与成纤维细胞表型参与这一反应。在阴道成纤维细胞中，升高的miR-19-3p与IGF-1/COL I表达降低及通过抑制AKT/mTOR/p70S6K信号增强的自噬与凋亡相关。另有一项研究中，刚度诱导的自噬促进了L929细胞中Kindlin-2重分布与肌成纤维细胞转化。第一项研究提示AKT/mTOR相关信号降低与自噬增强及胶原产生减少有关，而第二项研究将刚度诱导的自噬反应与收缩性肌成纤维细胞状态相联系。因此，自噬对产基质细胞具有情境依赖性效应；两项发现均不足以证明增加或抑制自噬将使所有POP组织获益。凋亡通路影响可用于修复的细胞池。人POP组织与成纤维细胞研究涉及线粒体氧化损伤，而实验诱导的缺氧与晚期糖基化终产物暴露激活了子宫骶骨韧带成纤维细胞中的凋亡相关通路。AGE–RAGE/MAPK/NF-κB信号也与阴道成纤维细胞中胶原I表达降低相关。过度凋亡可能耗竭维持胶原与弹性纤维网络所需的细胞，而存活细胞仍可采取基质重塑表型。因此，将活力测定与胶原产生、基质降解及收缩标志物进行比较，比将凋亡作为组织变弱的独立替代指标更具信息价值。即使成纤维细胞存活，衰老也可能维持重塑。POP来源的人子宫骶骨韧带成纤维细胞表现出更高的衰老与ROS负荷，同时SIRT1表达降低；药理学激活SIRT1可在培养中减轻这些表型。衰老相关分泌蛋白也已在阴道分泌物中检测，而阴道扩张与Fbln5缺陷小鼠模型检验了损伤相关的衰老标志物变化。在人成纤维细胞研究中，POP来源培养物的衰老细胞比例为43.63% ± 10.62%，而对照培养物为4.84% ± 5.32%；SIRT1激活降低了衰老与ROS信号。这些观察将细胞衰老、局部损伤与修复能力相联系，尽管分泌标志物与急性损伤模型本身并不能确立人POP的时间进程。
**7 细胞外基质失衡作为组织支持失效的结构终点与反馈机制**
ECM是盆底强度、弹性与承重能力的主要决定因素。其主要成分，尤其是胶原与弹性纤维，对维持组织完整性与机械支持至关重要。因此，ECM失衡长期以来被认为是POP的主要病理特征。既往研究反复将脱垂与胶原稳态紊乱、弹性纤维维持异常及基质降解增加相联系。单独来看，这些发现似乎只描述了疾病的结构性后果。然而综合来看，它们也提示了早期机械与细胞扰动在物质层面嵌入组织结构的关键时点。局部基质刚度必须与器官水平支持功能相区分。在成纤维细胞产生的ECM中，有效杨氏模量中位数在对照组为16 kPa，绝经前POP为26 kPa，绝经后POP为50 kPa（每组n = 5）；对照–POP–绝经后差异具有显著性（P = 0.0317）。这些数值描述的是细胞衍生基质，而非完整阴道组织。人阴道组织的平面双轴测试已显示绝经、分期与方向依赖性模量，包括绝经后III期脱垂相对于选定对照组趾区模量降低。力学性能还取决于回弹、可伸展性及抗重复负荷能力。在分子层面，证据仍集中于一组熟悉的ECM相关改变。POP反复与基质合成与降解之间的失衡相关，其中基质金属蛋白酶及其抑制剂是研究最充分的调控轴之一。参与弹性纤维生物学的分子，尤其是FBLN5与LOXL1，也因在维持组织弹性与回弹中的作用而持续受到关注。一旦这些系统被破坏，盆底可能逐渐不仅失去抗张强度，还失去从反复应变中恢复所需的力学响应性。蛋白质组学与无标记结构成像现可补充胶原表达与MMP/TIMP研究，提供组织结构信息。与力学测试相结合，这些方法有助于区分净基质成分与基质纤维如何组织并传递载荷。它们也为水凝胶、支架及外泌体为基础的再生方法提供了结局指标。
**8 致病级联的修饰因素：激素、遗传易感性与免疫微环境**
激素、遗传性结缔组织变异及免疫细胞活性修饰基质对损伤的反应。其效应可能因盆腔腔室与年龄而异，使其成为POP异质性的重要贡献因素。激素背景提供了最清晰的例子之一。雌激素缺乏长期以来与盆底易感性相关，尤其在绝经后；实验与临床研究均提示内分泌背景可影响成纤维细胞行为、胶原代谢与组织修复能力。遗传易感性增加了相关但不同的层面。与结缔组织完整性、弹性纤维组装、激素代谢及氧化应激调控相关的变异提示，不同个体可能以不同的生物学储备进入相同的机械环境。表观遗传调控可能进一步塑造这一反应，尽管目前证据仍多为关联性而非功能上已阐明。单细胞与转录组研究识别出POP组织中异质的成纤维细胞、平滑肌细胞与免疫细胞群体，并产生可供功能检验的候选对象。人组织病理学还表明炎症浸润并非普遍存在：Orlicky及其同事在脱垂子宫骶骨韧带的一个炎症亚群中观察到巨噬细胞及其他免疫细胞富集。Adler等在一组织修复细胞回路模型中描述了巨噬细胞丰富的“热”纤维化与巨噬细胞贫乏的“冷”纤维化。这些概念为POP炎症异质性提供了比较，但不应将不同的横断面组织表型等同于单一过程的已确认阶段。
**9 转化意义：基于致病链的修复策略**
POP治疗主要依赖症状管理与解剖支持。再生方法针对不同的问题：修复构建体能否在支持胶原与弹性纤维组织及适当成纤维细胞活性的同时恢复承重性能。力学知情或负荷感知材料应评估顺应性匹配、各向异性、黏弹性、载荷传递及抗重复变形能力，而不仅是抗张强度。一种用于增强大鼠子宫骶骨韧带悬吊的可注射纤维状透明质酸水凝胶将24周失效载荷从单独悬吊的0.89 ± 0.28 N提高至水凝胶增强的1.37 ± 0.31 N；完整韧带达1.70 ± 0.36 N。这说明了盆腔支持特异性动物修复模型如何提供功能性力学终点，尽管并不能确立长期临床疗效。在临床前评估中，失效载荷应与组织顺应性及重复负荷行为一并考虑，因为构建体可通过一次拉伸测试，却将非生理性应变传递至邻近支持结构。生物学修复研究提供了互补终点。已研究TGF-β1诱导的肌源性干细胞平滑肌分化，碱性成纤维细胞生长因子过表达也已在干细胞中用于盆腔组织再生的研究。重组人源化III型胶原增加了POP来源阴道成纤维细胞的增殖、迁移与ECM合成，同时减少衰老；在大鼠模拟分娩损伤模型中，治疗与更高的胶原及血管生成相关标志物相关。TNF-α预处理的间充质干细胞外泌体改善了盆腔功能障碍大鼠的选定阴道壁ECM与炎症标志物。负载葛根素的电纺贴片结合了缓释与抗炎及促胶原效应，但其体内测试使用的是大鼠腹壁缺损而非POP修复模型。这些不同模型建立了生物学合理性，而非持久盆腔支持的等效证据。应激导向策略处于更早期阶段。抗氧化与NRF2相关干预已在盆底成纤维细胞实验中改变了氧化还原损伤与MMP/TIMP调控，SIRT1激活在培养的子宫骶骨韧带成纤维细胞中减少了氧化应激与衰老。自噬靶向干预仍取决于细胞状态与机械背景，而衰老细胞清除效应主要在实验性阴道成纤维细胞系统中探索。此类药物在与重建材料联合之前，应针对组织质量与力学结局进行评估。表2总结了这些干预方向，但未将其证据水平视为等同。
**10 讨论**
POP兼具常被分为退行性与纤维化两类别的特征。人支持组织研究报告胶原I/III失衡、MMP活性升高及弹性纤维破坏，而成纤维细胞实验显示TGF-β相关活化与刚度敏感肌成纤维细胞分化。因此，纤维化相关信号与结构变弱可以共存。临床决定性结局是盆腔支持丧失，而不一定是瘢痕样基质的净积聚。生物力学发现进一步区分基质状态与承重性能。体外ECM刚度、离体组织模量与体内顺应性描述了不同的组织层次与负荷条件。这些分歧结果具有信息价值：局部基质变硬可伴随组织回弹降低或方向行为改变。仅报告“刚度增加”掩盖了这些差异，并忽视了盆腔支持的疲劳与多轴负荷需求。炎症成分也是异质的。子宫骶骨韧带标本中描述的巨噬细胞丰富组织病理亚群提示，免疫–基质相互作用可在部分患者中影响组织修复。然而，横断面手术样本无法确定这些相互作用何时出现或是否持续。热纤维化与冷纤维化的机制性细胞回路模型提出了关于巨噬细胞–成纤维细胞相互作用的可检验问题，而非POP的诊断分类。优先研究应将解剖学匹配的组织组织学与拉伸及剪切测试配对，纳入绝经状态与POP分期，并使用空间或单细胞方法比较分子表型。围绕盆腔损伤或早期脱垂的纵向取样，以及多轴器官型模型，将有助于确定氧化应激、成纤维细胞活化、衰老与基质失效如何随时间相互作用。
**11 结论**
现有证据将POP识别为一种发生于反复变形盆腔支持系统中、机械上无效的基质重塑疾病。纤维化相关成纤维细胞活性可与胶原失衡、弹性纤维失效及基质降解增加并存。这些发现解释了为何局部刚度与整体组织支持能力未必同向变化。因此，力学知情的重建应旨在恢复有序的载荷传递、弹性恢复与修复性细胞功能，而应激靶向方法需要在生物学与力学相关的POP模型中评估。
