皮肤炎症中的细胞衰老：分子机制与潜在临床意义

《Frontiers in Aging》：Cellular senescence in skin inflammation: molecular mechanisms and potential clinical implications

　　

： 细胞衰老（cellular senescence）日益被视为连接慢性组织应激与持续性皮肤炎症的机制。衰老细胞的特征是稳定的细胞周期阻滞（stable cell-cycle arrest），伴随形态、代谢和分泌表型的重塑，其中衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）居于核心地位。由于单一标志物不足以界定衰老，皮肤中的衰老判定需采用多参数、细胞类型分辨的标准。本综述围绕应激感知、SASP诱导、旁分泌传播、免疫逃逸、细胞异质性和治疗靶向展开论述，并按疾病分层评估证据：慢性伤口和糖尿病伤口证据最为充分，而银屑病、特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）、皮肤红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus, CLE）、系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）和白癜风中的证据大体仍属关联性，因为SASP样介质与活化角质形成细胞、基质细胞和免疫细胞产生的细胞因子程序存在重叠。衰老靶向干预被分为衰老细胞清除剂（senolytics）、衰老表型调节剂（senomorphics）和衰老预防/老年保护策略（senopreventive/geroprotective strategies），并从标志物、SASP、衰老细胞负荷和疾病结局四个层面进行评估。本综述进一步指出，临床转化取决于界定由衰老维持的病变亚型、建立组合生物标志物和空间图谱，以及在合适的模型和人体组织中验证局部治疗的有效性和安全性窗口。

主体部分学术总结：

1 引言

皮肤持续暴露于紫外线（UV）辐射、氧化应激和微生物暴露等物理、化学和生物应激源，易患炎症性疾病。炎症性皮肤病包括慢性皮肤溃疡、特应性皮炎（AD）和银屑病，影响全球大量人群。这些疾病可干扰睡眠、引起瘙痒和疼痛，并与心血管、代谢和心理共病相关。其慢性化、复发性和不完全治疗反应提示，在急性细胞因子激活之外存在持续的组织水平改变。细胞衰老于1961年由Hayflick和Moorhead首次描述，现被理解为由多种内源性和外源性应激诱导的稳定细胞周期阻滞状态，伴随特征性形态、代谢和分泌变化。衰老细胞的标志性特征之一是SASP，通过SASP衰老细胞向周围微环境释放促炎细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶（MMPs）和细胞外囊泡。SASP可局部或系统性地招募免疫细胞、重塑细胞外基质（ECM）并诱导邻近细胞衰老。炎症老化（inflammaging）指与衰老相关的慢性低度全身性炎症，细胞衰老及其SASP可与其他过程共同促成这一多因素状态。免疫衰老（immunosenescence）指年龄相关的固有免疫和适应性免疫的重塑与功能失调。年龄相关的免疫监视受损可能使衰老细胞持续存在并维持SASP介导的炎症。区分衰老作为驱动因素还是旁观者具有直接治疗意义。慢性伤口的干预研究提供了衰老细胞可改变疾病行为的证据，而在银屑病、AD和其他炎症性皮肤病中，衰老标志物和SASP样介质虽常可检测到，但其细胞来源和因果位置仍不确定。

2 皮肤细胞衰老的分子特征

皮肤作为机体第一道屏障，包含多种持续暴露于环境和代谢应激的常驻细胞群体。皮肤细胞衰老受内源性和外源性因素共同塑造。内源性因素包括氧化应激、端粒缩短、DNA损伤、蛋白质稳态破坏和羰基应激，外源性因素包括紫外线辐射、颗粒物污染和电离辐射。

2.1 细胞衰老的标志物和核心调控因子

细胞衰老可继发于复制耗竭、癌基因激活、持续性DNA损伤或氧化应激。p16^INK4a/pRB和p53/p21^CIP1通路常调控稳定的增殖阻滞，尽管其表达在不同衰老状态间存在差异。常见伴随特征包括形态增大、溶酶体扩张、SA-β-gal活性、染色质组织改变和凋亡抵抗。单一阳性标志物不足以界定衰老。p16^INK4a可在非衰老或分化细胞中表达，p21^CIP1可提示可逆的检查点反应，SA-β-gal反映溶酶体活性增加，也可出现在静止细胞或活化巨噬细胞中，低Ki-67单独不能区分衰老与静止或终末分化。因此应明确报告标志物组合及相应阴性对照，而非强加统一的数值阈值。衰老细胞保持转录活性并可启动以SASP为中心的分泌程序，通过SASP与免疫、基质和实质细胞通讯，可招募吞噬细胞清除衰老细胞并启动组织修复信号，但当衰老细胞持续存在和积累时，也可维持慢性炎症。

2.2 皮肤中的内源性触发因素

内源性触发因素并非孤立作用，而是通过复杂网络汇聚于DNA损伤反应、细胞周期阻滞和SASP形成等关键节点。端粒功能障碍是复制性衰老的经典起始事件。随着细胞反复分裂，端粒逐渐缩短，当端粒保护结构无法维持染色体末端稳态时，端粒末端被识别为DNA损伤位点，激活p53/p21^CIP1介导的阻滞。DNA损伤可继发于端粒功能障碍、复制应激或氧化损伤。典型双链断裂反应涉及MRE11-RAD50-NBS1复合物识别、ATM激活、CHK2信号传导和p53稳定化，而ATR-CHK1信号主要响应复制应激。初始检查点阻滞可逆，损伤修复、凋亡或稳定衰老取决于损伤的持续时间和程度。持续性损伤可促进细胞质染色质积累和cGAS-STING依赖性炎症信号传导，将损伤感知与SASP调控联系起来。氧化还原失衡是细胞衰老的关键内源性触发因素。病理条件下过量ROS促进p16^INK4a上调，激活NLRP3炎症小体释放IL-1β和IL-18，并生成丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等活性脂质过氧化产物。皮肤中SOD2表达缺失和抗氧化防御破坏可导致明显的衰老细胞积累和SASP产生增加。蛋白质稳态破坏将氧化损伤与组织功能衰退联系起来。皮肤细胞依赖分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径维持正确蛋白质折叠并清除错误折叠蛋白和受损细胞器。蛋白质稳态失衡既是ROS和羰基应激的下游后果，也是通过线粒体功能障碍、炎症小体激活和持续性SASP释放巩固细胞衰老的强化机制。羰基应激将代谢紊乱与基质损伤和炎症信号传导联系起来。晚期糖基化终末产物（AGEs）通过还原糖或活性二羰基化合物与生物分子的非酶反应产生。AGEs可改变ECM特性并激活RAGE依赖性氧化和炎症信号传导。银屑病中皮肤和血液AGE水平升高属关联性发现，果糖暴露的皮肤成纤维细胞和GO-AGE/UVB暴露的角质形成细胞显示衰老相关或炎症性读数，但并未确立AGE诱导的衰老细胞维持人类银屑病病变。

2.3 皮肤中的外源性触发因素

外源性触发因素主要来自皮肤面临的环境暴露，通过内源性节点影响细胞衰老。紫外线辐射可诱导皮肤中衰老相关的DNA损伤、氧化应激、MMP激活和ECM降解，核和线粒体DNA泄漏也可激活cGAS-STING和NF-κB信号。光疗的治疗获益与UV暴露的有害效应之间的表观矛盾可从波长、剂量、治疗日程和细胞背景理解。窄谱UVB（NB-UVB）可诱导银屑病病变中T细胞凋亡，一项随机对照试验显示NB-UVB改善中重度特应性湿疹的疾病活动度。但临床改善本身不证明衰老细胞清除或衰老表型调节活性。电离辐射是更直接的DNA损伤性外源应激，可导致皮肤细胞双链断裂、持续性DNA损伤反应和细胞周期阻滞，继而引发炎症级联。辐射诱导H2A.J标记的衰老并启动与放射性皮炎相关的炎症反应。空气污染可放大皮肤氧化应激和屏障损伤。PM2.5可诱导角质形成细胞线粒体损伤、细胞周期阻滞和衰老样读数。流行病学研究将污染相关暴露与AD和银屑病联系起来，但并未确立病变驻留衰老细胞是炎症的因果来源。

3 SASP：连接衰老状态与皮肤炎症信号传导的介质

内源性和外源性应激源只有在诱导稳定细胞周期阻滞并伴随持续分泌程序时，才能被归类为衰老细胞来源的炎症分泌。SASP是衰老细胞的非细胞自主效应，包括细胞因子、趋化因子、蛋白酶、生长因子、脂质介质、细胞外囊泡等成分。在皮肤中，SASP与一般炎症的边界尤其难以界定，因为角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞在急性或慢性炎症中可产生相似介质。

3.1 界定SASP的多参数标准

单一分泌因子的升高不足以界定衰老程序。蛋白质组学研究显示SASP包含众多可溶性蛋白和细胞外囊泡相关蛋白，其组成随细胞类型、衰老诱导刺激和衰老起始后时间而变化。IL-6、IL-1家族细胞因子、TNF-α、CXCL趋化因子和MMPs均见于SASP，但急性活化的角质形成细胞、树突状细胞、巨噬细胞和T细胞也可产生相同介质。在皮肤组织中，SASP的归属应依赖细胞周期阻滞或衰老标志物、分泌程序和细胞类型或空间定位的综合证据。在炎症性皮肤病中，当仅观察到IL-6、TNF-α或MMP上调时，更准确的描述是与SASP重叠的炎症介质分泌。只有当这些介质与p16^INK4a、p21^CIP1、SA-β-gal、衰老转录组特征或细胞类型分辨的衰老状态同时出现时，才宜进一步支持衰老细胞来源SASP这一术语。

3.2 SASP的诱导与维持

SASP诱导反映持续性损伤感知而非短暂炎症刺激。持续性DNA损伤反应促进细胞质染色质片段形成，激活cGAS-STING轴并驱动NF-κB和IRF3介导的炎症转录程序。线粒体也可通过少数线粒体外膜透化（miMOMP）释放线粒体DNA，在不完全凋亡的情况下驱动SASP。SASP组成并非固定不变，受染色质状态、应激信号和反馈回路调控。HIRA、PML和p62/SQSTM1协同协调细胞质染色质相关炎症程序。在癌基因诱导衰老中，NOTCH1活性升高有利于早期富含TGF-β的分泌组并抑制炎症程序，随NOTCH1活性下降后期促炎SASP出现。mTOR、JAK-STAT和p38 MAPK/C/EBPβ通过部分重叠机制调控分泌输出。SASP因子可通过自分泌反馈帮助维持产生细胞的衰老状态，并通过旁分泌信号诱导邻近细胞衰老。CXCR2结合趋化因子参与自我放大网络，TGF-β家族配体等SASP成分可诱导受体细胞旁分泌衰老。

3.3 SASP在皮肤中的组织效应

SASP在皮肤中的效应具有时间依赖性。短期局部SASP可参与组织修复：衰老细胞来源的PDGF-AA是正常伤口愈合所必需，短暂SASP暴露可增强角质形成细胞增殖能力。衰老和SASP并非固有病理性的。当衰老细胞持续存在或清除失败时，同一分泌程序可从修复信号转向慢性蛋白水解、炎症放大和旁分泌衰老。在组织水平，SASP作用于皮肤主要常驻细胞群体。角质形成细胞可能显示分化改变和屏障相关基因表达变化，真皮成纤维细胞可能在促纤维化与基质降解程序间转换，内皮细胞和常驻免疫细胞参与血管生成、白细胞招募和炎症放大。MMP1等基质金属蛋白酶可直接重塑ECM并通过诱导巨噬细胞TNF-α产生放大局部炎症。细胞外囊泡进一步扩展SASP活性范围。

3.4 皮肤疾病中的证据分层

细胞衰老与炎症性皮肤病之间的证据仍不均衡。病变中p16^INK4a、p21^CIP1、SA-β-gal活性或衰老相关转录特征提供关联性证据，但不确立稳定阻滞或致病性。更强推断需细胞类型定位、多参数验证、疾病相关SASP或功能效应以及选择性扰动后改善。慢性伤口和糖尿病伤口提供最完整的证据链。人类伤口显示p16/p21和衰老/SASP程序增加，CDKN1A升高与愈合延迟相关。实验研究涉及CXCR2介导的巨噬细胞-成纤维细胞信号和持续性衰老成纤维细胞，ABT-263或DPP4靶向清除改善修复。银屑病中，病变角质形成细胞和CD4⁺ T细胞显示衰老相关表型。IGFBP2-p21和RAS-PI3K/AKT信号提供角质形成细胞特异性机制，局部ABT-737和CD4特异性Tet2缺失改善小鼠银屑病样皮炎。AD证据较不成熟，主要限于老年AD，成纤维细胞和SASP富集程序与巨噬细胞和NK细胞招募相关。CLE具有相对连贯的证据链：人类p21高表达基底表皮细胞与I型干扰素放大和HLA-I重塑相关，fisetin或局部ABT-737改善小鼠狼疮相关皮肤病。SSc中，多参数和空间研究支持衰老真皮成纤维细胞与炎症和促纤维化输出相关，但谱系选择性体内因果性和临床疗效仍未证实。白癜风证据仍属初步：病变成纤维细胞显示多种衰老相关特征，而黑素细胞证据主要依赖p16^INK4a阳性且部分受解剖部位或日晒混杂。

4 皮肤中的衰老炎症循环

持续性SASP可将衰老细胞从局部损伤反应转变为慢性炎症的维持因素。在皮肤中，这一过程主要由三个相互关联的机制塑造：旁分泌衰老将损伤信号扩展至邻近细胞，免疫清除不足使衰老细胞持续存在，区室特异性细胞异质性决定炎症模式和组织结局。

4.1 旁分泌传播与慢性放大

衰老细胞积累后，局部微环境可从短暂修复转向低度持续性炎症。SASP中的细胞因子、趋化因子和蛋白酶可招募并激活髓系细胞，后者释放炎症介质和基质降解酶，形成类似炎症老化的组织背景。旁分泌衰老是这一状态扩展的关键机制。衰老细胞可通过IL-1相关炎症程序、趋化因子和细胞外囊泡影响邻近细胞，使非衰老细胞获得DNA损伤反应、细胞周期阻滞或SASP分泌。慢性伤口中衰老标志物和SASP相关转录本增加与愈合延迟相关。与急性伤口中衰老细胞的有利作用相反，药理学清除衰老细胞可改善动物模型中的伤口修复。DPP4靶向纳米球可选择性消除糖尿病伤口中的衰老成纤维细胞，下调SASP，诱导M2巨噬细胞极化，加速再上皮化和胶原沉积。

4.2 免疫清除受损与免疫逃逸

自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和CD8⁺ T细胞均参与衰老细胞的免疫监视和清除。在自体人真皮成纤维细胞共培养中，NK和CD8⁺ T细胞通过NKG2D依赖性识别靶向衰老成纤维细胞。巨噬细胞通过吞噬作用参与清除，巨噬细胞特异性伴侣介导自噬破坏可损害清除并延迟小鼠伤口愈合中衰老的消退。随年龄增长，免疫监视可变得低效。衰老细胞也可逃避免疫识别和杀伤。SASP驱动的JAK/STAT信号可在人成纤维细胞模型中上调PD-L1，PD-L1阳性衰老细胞抵抗CD8⁺ T细胞监视。一些衰老细胞可通过ADAM10介导的MICA/MICB脱落降低NKG2D依赖性NK细胞识别。人真皮成纤维细胞中HLA-E表达受p38 MAPK调控并可被SASP因子IL-6诱导，HLA-E结合NK细胞和高分化CD8⁺ T细胞上的抑制性受体NKG2A，从而抑制免疫清除。

4.3 细胞区室异质性

皮肤衰老并非由单一群体均匀携带，而是分布于异质性细胞状态中。谱系、解剖区室、诱导应激和衰老起始后时间均可重塑SASP组成和免疫原性。单细胞RNA测序已鉴定至少六种具有不同应激反应特征的人表皮基底细胞亚群和四种主要真皮成纤维细胞亚群。不同区室的SASP分泌对应不同组织结局。成纤维细胞主导区室的SASP可能影响ECM重塑和基质-免疫串扰。在经皮内攻击的老年人类皮肤中，表达CCL2的衰老成纤维细胞招募炎症单核细胞，其前列腺素E2产生抑制常驻记忆T细胞活化和增殖。角质形成细胞衰老伴随促炎分泌变化。UVA诱导的衰老原代人角质形成细胞释放的促炎分泌组在HaCaT细胞中引发氧化应激和免疫反应程序。衰老内皮细胞的SASP可削弱细胞间连接、损害血管屏障完整性并促进中性粒细胞黏附和跨内皮迁移。免疫细胞状态需单独解读，因为巨噬细胞p16^INK4a和SA-β-gal可在生理极化过程中可逆诱导而非指示稳定衰老。这种异质性具有直接治疗意义，衰老细胞清除剂敏感性因衰老细胞类型而异。

5 皮肤病中的衰老靶向治疗策略

皮肤病中衰老靶向治疗应根据作用机制和所需证据终点分为三类：衰老细胞清除剂选择性利用衰老细胞对抗凋亡通路的依赖性诱导其死亡；衰老表型调节剂旨在修饰已衰老细胞的分泌表型，理想情况下不直接杀死它们；衰老预防/老年保护策略旨在应激暴露前或期间预防衰老的确立。

5.1 衰老细胞清除剂：选择性消除衰老细胞

衰老细胞清除剂的治疗潜力源于衰老细胞对抗凋亡网络的依赖性。衰老细胞清除活性应以衰老细胞负荷降低来界定，而非仅以下游抗炎效应。BCL-2家族信号、PI3K/AKT、FOXO4-p53相互作用和HSP90依赖性激酶稳定化均可维持衰老细胞存活。达沙替尼加槲皮素（D+Q）是最著名的衰老细胞清除剂组合。在人-鼠皮肤嵌合体模型中，D+Q选择性清除衰老成纤维细胞。达沙替尼单药还减少人瘢痕疙瘩组织中衰老细胞负荷和纤维化。非皮肤D+Q试验确立了间歇给药可行性和生物标志物调节，但未证明对炎症性皮肤病有效。非瑟酮在皮肤嵌合系统中减少衰老真皮成纤维细胞负荷并改善真皮老化特征，在IMQ诱导的银屑病样炎症模型中减轻表皮增厚、异常角质形成细胞增殖和Th17型炎症，但其治疗获益是否直接源于选择性衰老细胞清除仍未证实。BCL-2/BCL-XL抑制剂是另一重要衰老细胞清除剂类别。Navitoclax（ABT-263）和ABT-737在体外诱导衰老成纤维细胞凋亡并清除小鼠皮肤中UV诱导的衰老真皮成纤维细胞。局部ABT-737还减少小鼠IMQ诱导银屑病样皮炎中衰老细胞负荷并改善疾病。在2型糖尿病小鼠模型中，药理学衰老细胞清除改善伤口愈合动力学和组织结构。FOXO4-DRI肽通过将p53从FOXO4隔离中释放促进衰老细胞凋亡，在瘢痕疙瘩类器官和成纤维细胞模型中清除衰老成纤维细胞并减少纤维化信号。HSP90抑制剂17-DMAG在Ercc1缺陷早衰细胞和早衰小鼠中被鉴定为衰老细胞清除剂。植物来源衰老细胞清除剂候选物主要处于机制发现阶段，在皮肤病中的定位需谨慎。

5.2 衰老表型调节剂：调节SASP

衰老表型调节剂旨在重塑衰老细胞的分泌表型而非直接消除整个应激细胞群体。对皮肤这一持续暴露于屏障损伤、微生物刺激和机械应力的组织，该方法具有吸引力，因为可在减少慢性炎症、蛋白水解和旁分泌衰老的同时保留伤口修复中短暂衰老的有益效应。cGAS-STING导向候选物具有相关性，因为DNA损伤和线粒体应激可通过cGAS-STING驱动从衰老状态向炎症分泌程序的转变。银杏双黄酮直接结合STING并在实验衰老模型中减少SASP分泌和细胞周期抑制剂表达。NF-κB和JAK-STAT阻断可减少多种SASP相关细胞因子，但缺乏细胞来源证据时，已确立的免疫调节药物仍应视为抗炎治疗而非直接等同于衰老靶向药物。mTOR调节剂在皮肤中证据较成熟。雷帕霉素具有相对清晰的人皮肤衰老表型调节证据：局部治疗减少老年皮肤表皮p16^INK4a表达并增加胶原VII含量。p38 MAPK通路调节剂在老年皮肤免疫和辐射损伤中具有较清晰治疗相关性。维生素D3部分抑制p38 MAPK并减少衰老成纤维细胞分泌的炎症介质。齐留通是5-脂氧合酶抑制剂，在辐射诱导皮肤溃疡啮齿模型中减少SASP和细胞衰老相关标志物并促进溃疡改善。植物来源和代谢性衰老表型调节剂提供另一类候选策略。芦丁下调衰老细胞中代表性SASP因子。六味润肤油与AD复发研究中BCAA驱动的炎症性衰老相关，应视为AD复发中的候选衰老表型调节剂而非通用衰老表型调节剂。

5.3 衰老预防/老年保护策略

一些化合物在应激下预防衰老的确立而非修饰已衰老细胞。二甲双胍在皮肤中的证据仍属初步，UVA诱导光老化模型研究显示二甲双胍通过调节线粒体自噬和PI3K/AKT/mTOR信号减弱成纤维细胞衰老。橙皮苷保护PM2.5暴露的HaCaT角质形成细胞免受线粒体损伤、细胞周期阻滞和细胞衰老。木兰脂素减弱CXCL10驱动和UV相关皮肤老化表型并影响p16、p21、β-半乳糖苷酶活性和MMP表达。灵芝提取物调节人真皮成纤维细胞中抗氧化防御、细胞保护和p16相关转录信号。这些效应更准确地描述为衰老预防或老年保护而非衰老表型调节。仅预防应激诱导p16/SA-β-gal出现的抗氧化剂、维生素D和植物多酚不应直接称为衰老表型调节剂。

5.4 病变导向递送与新兴衰老靶向策略

皮肤是最适合开发病变导向衰老治疗药物的器官之一。皮肤病变可见且可重复取样，局部治疗、皮内注射、微针和响应性纳米载体均可一定程度限制全身暴露。当前代表性递送研究主要聚焦糖尿病伤口和银屑病样炎症。PARP1@PLS-PT100系统利用二肽基肽酶4受体识别靶向衰老成纤维细胞并加速大鼠糖尿病溃疡愈合。F@GP系统将Fe3O4封装于半乳糖修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，通过Fenton反应选择性诱导衰老成纤维细胞铁死亡。在银屑病模型中，可激活光动力治疗联合PDE4抑制剂克立硼罗旨在同时实现衰老细胞清除和免疫调节。除药物递送外，动员局部免疫清除是新兴方向。低强度脉冲超声选择性刺激衰老细胞产生参与免疫招募的SASP因子，可能通过增强免疫识别而非直接杀死衰老细胞发挥作用。

6 转化路径与未来方向

将细胞衰老转化为治疗靶点需要超越记录标志物阳性细胞。研究必须确立特定病变驻留群体是否维持疾病，以及其局部调节是否在不损害修复或免疫防御的情况下改善病理。

6.1 界定衰老驱动的病变

核心未解决问题是如何区分衰老细胞的驱动作用与其在疾病中的伴随积累。p16-3MR和INK-ATTAC等诱导型遗传清除模型可用于测试p16^INK4a阳性细胞是否参与疾病起始、持续或修复失败。药理学衰老细胞清除研究应与单细胞或空间组学结合，追踪治疗前后衰老细胞群体、SASP来源和邻近免疫细胞状态的动态变化。人类研究应采用分层多参数策略而非将单个标志物视为可互换。最低限度，转化评估应结合细胞周期阻滞证据（p16^INK4a或p21^CIP1伴随增殖活性降低如低Ki-67）与至少两个辅助标志，技术上可行时应在同一细胞中共检测。辅助结构和溶酶体证据可包括固定组织中LMNB1缺失和脂褐素染色。转录身份应通过谱系标志物与细胞类型特异性衰老和SASP程序结合来解析。SenSkin等皮肤特异性特征可支持此分析。单细胞和空间转录组分析可将候选衰老群体定位至表皮或真皮区室，空间转录组或蛋白质组方法可进一步评估其与免疫细胞和其他潜在应答细胞的邻近性。

6.2 界定治疗窗口

衰老靶向治疗应按细胞类型、疾病阶段、持续时间和解剖区室界定。在急性伤口中，短暂衰老的成纤维细胞和内皮细胞通过PDGF-AA支持肉芽组织形成，早期修复期间不加区分地清除可能破坏愈合。相比之下，人类慢性伤口中衰老细胞持续存在并维持炎症和修复停滞。治疗窗口的界定需要明确哪些病变阶段衰老细胞发挥致病作用、哪些阶段其存在仍属保护性，以及局部给药能否在实现病变内有效浓度的同时避免全身毒性。