短链脂肪酸通过肠-肾轴调控肾脏免疫稳态的机制与治疗前景

《Frontiers in Nutrition》：Gut-kidney axis regulates renal immune homeostasis via short-chain fatty acids

　　

短链脂肪酸（SCFAs）是关键的肠道衍生代谢产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，它们通过直接或间接方式与免疫系统相互作用或影响免疫功能。SCFAs通过G蛋白偶联受体（GPR）信号传导、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性以及能量代谢途径，调节肾脏及全身免疫反应。SCFAs不仅影响浸润的免疫细胞，还作用于肾脏驻留细胞，导致肾脏炎症微环境的改变。本综述总结了SCFAs在全身及肾脏免疫调节中的作用，并探讨其可能影响肾脏疾病发病与进展的机制。此外，研究人员讨论了基于SCFA靶向干预作为肾脏疾病有前景的治疗策略的可行性，以及在临床应用中所面临的挑战。

引言

肠道微生物群被认为是调节宿主健康的重要因素，这种调节主要通过肠道衍生的代谢物实现，这些代谢物充当肠道与肠外器官之间的桥梁。“肠-肾轴”概念的提出聚焦于肠道稳态与肾脏疾病之间的密切关系，而代谢途径是介导这一交互作用的关键环节。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物发酵不可消化碳水化合物的主要终末代谢产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。大量研究表明SCFAs在多种肠外器官疾病中具有保护作用。肾脏损伤会破坏肠道微生物群稳态，表现为产SCFA细菌减少以及循环和肾脏中SCFA水平降低。SCFA水平与肾脏疾病进展呈负相关。这种双向病理生理网络使SCFAs成为“肠-肾轴”中重要的肾脏保护性代谢物，也是打破恶性循环的潜在靶点。然而，近期研究也报道了SCFAs的致病性，其在肾脏疾病中的确切作用及影响因素仍不明确。SCFA受体广泛表达于多种类型的肾脏驻留细胞和免疫细胞上，通过下游信号通路，这些细胞在肾脏疾病进展过程中被激活。免疫调节和抗炎作用是SCFAs的重要机制，通过这些机制影响免疫细胞的分化、迁移和细胞因子分泌，以及肾脏炎症微环境。

SCFAs在肾脏中的药代动力学、受体与转运体

SCFAs作为结肠细胞的能量来源或被吸收进入循环以调节肠外活动。不同SCFAs的吸收节段和代谢部位存在差异。乙酸主要在远端结肠吸收并进入循环到达肠外器官；丁酸在近端结肠吸收，几乎全部被局部消耗利用；丙酸在所有结肠节段吸收，主要在肝脏代谢。这些代谢特性导致SCFAs在肠道局部浓度最高，但体外研究中使用的SCFA浓度难以在循环和肾脏中达到，限制了外源性SCFA治疗。药代动力学差异导致循环中乙酸水平远高于丙酸和丁酸，这是临床转化中需要重点关注的因素。因此，如何促进SCFA进入循环并随后递送至受损肾脏是SCFA应用的前提条件。SCFAs部分通过激活G蛋白偶联受体（GPRs）作用于效应细胞。GPR43和GPR41（也称为游离脂肪酸受体2和3，FFAR2/3）是基本的SCFA受体，可被乙酸、丙酸和丁酸激活。GPR109A（也称为羟基羧酸受体2，HCAR2）是另一种SCFA受体，仅被丁酸激活。GPR41表达于巨噬细胞，GPR109A表达于树突状细胞（DCs），GPR43广泛分布于几乎所有类型的免疫细胞，包括中性粒细胞、巨噬细胞、DCs、T细胞和B细胞。除免疫细胞外，研究还报道了SCFA结合GPRs在肾脏驻留细胞表面的表达：GPR41表达于肾小管上皮细胞（TECs）、血管内皮细胞（VECs）和球旁器；GPR43表达于足细胞和TECs；GPR109A表达于TECs、足细胞和VECs。GPR在不同肾小管节段的分布也存在差异。SCFAs与GPRs结合后激活下游信号通路，调节靶细胞的代谢、分化、扩增和细胞因子分泌。在结肠中，SCFAs通过SLC26A3、MCT1、MCT4和SLC4A1/2等转运体被摄入细胞，但在肾脏中关于这些转运体的研究较少。已有研究发现，在肾损伤中，SCFA转运体Slc18a1和Slc5a8表达于TECs，且在损伤肾脏中TECs的SLC5A8表达较健康对照降低，而在纤维化模型中TECs的SLC5A8表达未发生变化，这为SCFAs作用于肾实质细胞提供了证据。

SCFAs在肾脏疾病中对免疫细胞的作用

多种免疫细胞被视为肾脏疾病发病机制中的重要参与者。SCFAs作为免疫调节剂影响免疫细胞的多个方面。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由活化中性粒细胞释放的生物活性物质，因其细胞毒性、血栓形成性和自身抗原性而导致组织损伤和炎症浸润，参与急性肾损伤（AKI）和各种原因引起的慢性肾脏病（CKD）的发病机制。补充丙酸盐通过抑制HDAC1/2/3/6并增强AcH4乙酰化，抑制NET释放并恢复中性粒细胞凋亡，这可能改善AKI和CKD。然而，SCFAs不会刺激人多形核中性粒细胞释放NET或影响其活力。已有研究表明，SCFAs通过阻止促炎巨噬细胞浸润来减缓CKD进展，为SCFAs通过抑制巨噬细胞诱导的炎症从而延缓AKI向CKD进展提供了有力证据。在动物实验中，补充乙酸盐通过以GPR43依赖性而非HDAC抑制依赖性的方式扩增调节性T细胞（Tregs），保护同种异体移植小鼠免受排斥并诱导供体特异性耐受。

SCFAs对肾脏固有细胞的作用

多项研究表明，SCFAs通过肾脏驻留细胞表面的SCFA结合GPRs与TECs、足细胞和VECs相互作用。丁酸通过结合GPR109A直接对糖尿病肾病（DN）中的足细胞和TECs发挥抗炎反应。乙酸对DN的作用存在争议，可能与脂质代谢有关。胆固醇稳态破坏已被证明可促进DN中的肾小管间质损伤。体外实验显示，乙酸通过激活GPR43上调HMGR、LDLr、CD36和CXCL16蛋白表达，显著促进HK-2细胞脂质积累，产生促纤维化效应。乙酸还与肾内血管紧张素II蛋白表达正相关，促进肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，加重DN诱导的肾损伤。然而，其他研究报告乙酸具有抗炎作用并可减轻肾小球肥大、细胞增生和间质纤维化。在合并高血压的CKD患者中，SCFAs水平下降，GPRs也在高血压肾病（HTN）中下调，其中GPR43是肾脏中下降的主要受体。丁酸通过GPR43信号和HDAC抑制，抑制NF-κB信号，改善HTN中的肾功能障碍和炎症。丙酸盐通过增加肾脏GPR43表达，预防母体CKD诱导的子代早期高血压。除GPR43外，GPR41和OLFR78是其他SCFA受体。GPR41在HTN中TECs和VECs的表达较低，而OLFR78在肾小球细胞中表达较高，因此GPR41可能发挥降压作用，而OLFR78可能具有相反作用。研究发现，表达SCFA受体和转运体的TECs在缺血再灌注（IR）诱导的肾损伤中抗炎细胞因子表达增加。

SCFAs对肾脏炎症微环境的作用

通过抑制HDAC2，SCFAs富集ULK1启动子序列与H3K27Ac的结合，增强自噬并减少糖尿病小鼠的肾纤维化。此外，丁酸逆转miR-7a-5p介导的对P311 mRNA 3'UTR的靶向作用和P311表达的抑制，从而抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）翻译，最终缓解DN诱导的肾纤维化。丁酸调节炎症反应并减轻顺铂诱导的肾损伤，表现为促炎因子表达降低和抗炎因子表达升高。丁酸还减弱肾脏中p21和p16表达、β-半乳糖苷酶活性和ROS产生，与缓解顺铂诱导的衰老相关。在临床研究中，CKD患者的粪便丙酸盐和丁酸盐水平随疾病进展逐渐下降，并与血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和估算肾小球滤过率（eGFR）密切相关。机制上，丙酸盐和丁酸盐下调TECs中TNF-α触发的炎症过程和免疫系统激活相关基因的表达。另一个新视角是SCFAs调节肾脏转运蛋白，从而影响尿毒症毒素的处理。尽管如此，关于SCFAs对肾脏疾病影响的临床证据仍存在较大空白。

基于SCFA靶向干预的肾脏疾病有前景疗法

总体而言，SCFAs在肾脏疾病进展中具有保护作用，尽管其对免疫应答的影响具有两面性。基于其免疫调节功能，针对SCFAs的靶向干预被认为有望用于预防肾脏疾病。目前存在几种基于SCFA的治疗策略：一种是通过调节肠道微生物群来控制体内SCFA水平，例如补充益生菌；另一种是直接摄入外源性SCFAs。两种方法各有优缺点。膳食或益生菌治疗可以改变肾脏SCFA水平，而外源性干预难以将SCFAs精确递送至肾脏而不分布到循环或其他器官。益生菌补充直接调节肠道微生物群，这大大降低了SCFA靶向的特异性。

SCFA基础疗法在肾脏疾病中的临床证据

SCFAs由膳食发酵产生，因此膳食干预可能显著影响SCFA水平。一项关于低蛋白饮食如何影响CKD的研究表明，与正常蛋白饮食患者相比，低蛋白饮食的CKD患者产丁酸细菌丰度显著降低，导致血清SCFA水平下降。补充可发酵高纤维饮食可降低维持性血液透析患者的Scr水平，这与SCFAs增加有关。口服益生菌是调节SCFA水平的有效方法。据报道，丁酸梭菌治疗可增加儿童原发性肾病综合征（PNS）患者粪便中乙酸、丙酸盐和丁酸盐水平以及尿液中乙酸和戊酸盐水平，由丁酸梭菌调节升高的SCFA水平与炎症减轻相关。

SCFA基础疗法在肾脏疾病中的临床前证据

在动物实验中，膳食纤维被报道可改善肠道微生物群紊乱并促进产SCFA细菌的扩增，导致粪便和全身SCFA水平升高。普拉梭菌扩增了产丁酸细菌并增加了粪便和血清中的丁酸水平，逆转了CKD伴高血压引起的丁酸减少，并减轻了肾功能恶化和纤维化进展。乳酸杆菌补充提高了丁酸水平并减少了尿毒症毒素。鼠李糖乳杆菌Fmb14、副干酪乳杆菌和乳酸乳球菌D2022通过增加SCFA水平预防高尿酸血症。研究团队发现，益生菌L. casei Zhang不仅增加血清中的SCFA水平，还增加IR诱导的AKI和CKD肾脏中的SCFA水平，但尚未进行临床验证。

尽管基于SCFA的治疗很有前景，但临床应用仍面临许多挑战。首先，SCFAs的选择令人困惑，因为乙酸、丙酸和丁酸在肾脏疾病中的作用各不相同，单一SCFA还是混合使用更优也是问题。其次，SCFA干预的剂量和时机影响其作用。有研究表明一种益生菌配方可改善糖尿病肾病（DKD）的肾功能障碍并在体外增加乙酸水平，但该研究未提供益生菌配方通过增加乙酸水平减轻肾损伤的直接证据。两项研究发现抗生素治疗降低了乙酸并减轻了DKD肾损伤，但这些研究未在DKD动物实验或临床试验中进行乙酸干预，仅观察了乙酸水平变化及其对体外HK-2细胞的影响。在很大程度上，SCFAs发挥生物学效应取决于其在肾脏中达到的浓度，血清和粪便中浓度的增加不一定反映肾脏中浓度的增加。外源性SCFAs难以在不通过循环分布到各器官的情况下特异性地到达肾脏，这削弱了其益处。因此，将实验剂量特别是临床前实验中使用的剂量转化为实际临床应用需要付出更多努力。此外，应注意外源性SCFAs给药时其吸收途径也不同。静脉注射乙酸而非口服治疗在IR诱导的肾损伤中具有肾脏保护作用。SCFAs并非没有风险，包括由于T细胞介导的免疫激活导致的输尿管炎和肾积水等并发症。因此，在疗效和副作用之间取得平衡是一个重大挑战。

结论

近年来，大量研究探索了肠道来源的SCFAs通过免疫调节功能在肾脏疾病中的作用。SCFAs不仅影响免疫细胞，还作用于肾脏驻留细胞和炎症微环境。未来需要更多研究确认SCFAs如何调节肾脏致病性免疫细胞，确定SCFAs、免疫细胞和肾脏疾病之间的对应关系将有助于建立SCFAs作为预测因素和治疗靶点。缺乏临床试验限制了SCFAs的转化应用，大规模、设计良好的随机对照试验是当务之急。