《Frontiers in Gastroenterology》：A population-based study of patients with Wilson’s disease identified in the French national insurance claims database, with a proposal for an exploratory algorithm for improved case identification
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目的： 探讨法国国家健康数据系统（SNDS）中Wilson病（WD）患者病例识别的不同潜在标志物的适用性。
方法： 识别2009年至2019年间在SNDS中因WD（E83.0）相关诊断编码住院或具有长期疾病（LTD）状态的患者，并从首次记录随访至2019年12
目的： 探讨法国国家健康数据系统（SNDS）中Wilson病（WD）患者病例识别的不同潜在标志物的适用性。
方法： 识别2009年至2019年间在SNDS中因WD（E83.0）相关诊断编码住院或具有长期疾病（LTD）状态的患者，并从首次记录随访至2019年12月31日（或死亡）。比较四个患者组：A组：因WD住院但既无LTD状态也无特异性WD治疗；B组：有LTD状态但无治疗；C组：有治疗但无LTD状态；D组：既有LTD状态又有WD治疗。
结果： 共纳入1,520例患者（A组：N=702；B组：N=153；C组：N=194；D组：N=471）。A组和B组中超过75%的未治疗患者从未接受过铜蓄积监测。随访期间血铜检测平均次数在A组为0.30±2.47，B组为0.76±2.34，C组为3.99±7.66，D组为5.33±7.90。A组患者常因与WD无关的疾病获得LTD状态，且死亡率更高（风险比：2.87 [95%CI：1.87–4.41]，与D组相比），死亡原因常与WD无关。
结论： 对于许多仅通过住院索赔识别的患者，从未记录到特异性WD治疗或铜监测。这些患者是否真正患有WD存在实质性疑问。需要进行验证研究以找到无歧义识别WD病例的最佳诊断算法，这是收集可靠WD信息的前提。
一、研究背景与研究目的
Wilson病（WD）是一种进行性、潜在致命的退行性疾病，主要累及肝脏和中枢神经系统。该病由编码铜转运ATP酶ATP7B的基因功能丧失突变引起，导致铜代谢障碍及铜在体内的毒性蓄积。欧洲和北美地区WD的患病率估计为每百万人口25–35例。鉴于该病罕见性，收集患者特征、疾病管理和结局的全面信息具有挑战性。利用保险索赔数据库是收集罕见病数据的一种途径。在法国，所有居民均纳入国家健康保险计划，所有报销的医疗资源消耗均以终身不变的唯一患者标识符记录于国家健康数据系统（SNDS）。
既往三项基于SNDS的WD研究均通过住院或长期疾病（LTD）状态相关的ICD-10编码（E83.0）识别病例，但均发现接受WD特异性治疗的患者比例异常偏低（37.2%–43.8%），这一现象在美国和韩国的保险索赔数据库研究中也同样存在。临床实践指南推荐WD患者终身接受铜耗竭药物治疗，而数据库中大量患者长期未接受任何治疗，这一现象无法仅用间歇性服药或依从性差解释。研究人员因此质疑基于住院诊断编码的病例识别方法特异性不足，研究人群可能包含未经充分验证的WD诊断患者。本研究旨在重新审视SNDS人群，探讨不同潜在WD标志物（住院、治疗、监测、LTD状态、死亡率）的关联，以提出可后续通过临床记录验证的病例识别算法。
二、研究设计与方法
本研究为在SNDS国家数据库中开展的回顾性、纵向、观察性研究。数据提取自2009年1月1日至2019年12月31日共十一年。索引日期定义为选择期内首次记录WD的日期，患者随访至2019年12月31日、死亡或失访（连续18个月无医疗消费记录）。纳入标准为至少一次与WD的ICD-10诊断编码（E83.0*）相关的住院索赔（作为主诊断、相关诊断或重要伴随诊断），或具有该编码相关的LTD状态。研究队列来自法国法定健康保险计划覆盖人群，该计划覆盖法国人口的75%–80%，以确保数据完整性。
研究将患者分为四组：A组（仅住院，无LTD状态、无治疗）、B组（仅LTD状态，无治疗）、C组（仅治疗，无LTD状态）、D组（既有LTD状态又有治疗）。分组基于索引日期至随访结束期间住院、LTD状态或治疗的记录，患者不可跨组。研究记录了人口学特征、肝脏/神经/精神症状、WD特异性治疗（d-青霉胺、曲恩汀、醋酸锌）配发、铜负荷实验室检测（血铜、尿铜、血铜蓝蛋白）、肝移植（DRG编码27C02）及死亡率。统计分析采用ANOVA、χ2检验、Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型。
三、研究结果
3.1 研究参与者
共纳入1,520例患者，其中624例（41.1%）具有WD的LTD状态，665例（43.8%）至少接受过一次WD特异性治疗。最大组为A组（702例，46.1%）和D组（471例，31.0%）。中位随访时间为5.1年，接受治疗的患者（C、D组）随访时间显著长于未治疗患者（A、B组），具有LTD状态的患者（B、D组）随访时间亦显著更长。年龄方面存在显著组间差异：接受治疗患者较年轻，A组平均年龄最大（45.9岁），D组最小（32.2岁）。性别无显著差异。症状频率差异较小，未治疗患者精神及神经症状略多，具有LTD状态者肝脏症状略多。A组患者常因WD以外的多种常见疾病（如糖尿病、心脏病）获得LTD状态，而B组和D组主要涉及矿物质代谢紊乱（E83）和移植器官状态（Z94）。
3.2 住院与监测
随访期间WD相关住院次数在治疗患者中显著高于未治疗患者（p<0.0001），但LTD状态有无之间无显著差异。血铜/铜蓝蛋白检测和尿铜检测在治疗患者中显著更频繁（p<0.0001），大多数未治疗患者从未接受过监测：A组和B组血铜检测中位数为0，尿铜检测中位数亦为0；C组和D组中位数分别为1和2。
3.3 死亡率
研究期间205例患者（13.5%）死亡。A组死亡率最高（19.7%），D组最低（6.6%），未治疗患者死亡率显著高于治疗患者（p<0.0001）。A组患者死亡时年龄更大（平均63岁），其他三组平均年龄≤51岁。Cox比例风险模型显示，与D组相比，A组死亡风险比为2.87（95%CI：1.87–4.41，p<0.0001），C组呈升高趋势但未达统计学显著（HR：1.65，95%CI：0.94–2.87，p=0.079）。年龄增长和男性与死亡风险增加相关。死亡原因方面，A组死亡原因多样，WD占比<18%；治疗患者（C+D组合并）中WD为唯一记录≥10例的死亡原因，占17/37（45.9%）。
3.4 肝移植
153例患者（10.1%）在随访期间接受肝移植。B组移植比例最高（28.8%），D组最低（2.3%），未治疗患者移植比例显著高于治疗患者（p<0.0001），LTD状态有无之间无显著差异。
四、讨论与结论
讨论： 研究人员认为D组患者（具有LTD状态且接受治疗，并定期进行铜监测）的临床特征符合真实WD患者。A组占原始研究人群46%，仅凭住院诊断编码识别，未接受治疗、极少监测、无WD的LTD状态，且年龄更大、死亡率更高，常伴有其他疾病。研究人员推断这些患者大多并非真正患有WD，住院编码可能源于疑似WD的检查性住院或家族筛查，而SNDS中的ICD-10编码此后未被纠正。C组（治疗但无LTD状态）患者特征与D组相似，研究人员推测大部分为真实WD患者，LTD状态登记不足是常见现象。B组（LTD状态但未治疗）占10%，研究人员认为部分患者可能因既往接受肝移植而不再需要药物治疗及铜监测，且2009年前移植患者存在左删失问题；少数患者可能拒绝药物治疗。研究人员提出改进的病例识别算法：需至少两次WD相关住院，或具有WD的LTD状态且未被撤销，年龄≥4岁（排除Menkes病），至少两次血/尿铜或铜蓝蛋白检测，以及至少两次WD特异性药物配发且其中一次在铜检测之后。该算法需通过临床记录验证其敏感性、特异性和预测值。研究人员建议利用法国罕见病国家登记数据库（BNDMR）与SNDS进行数据链接验证，或通过专家小组审查患者护理路径进行判定。
结论： 本研究对1,520例在SNDS中有WD保险索赔记录并随访最长十一年的患者进行分析，提示在SNDS中无歧义识别WD病例的最佳方式仍存在实质性疑问。因此，开展验证研究以确定具有最佳准确性的诊断算法至关重要。可通过将SNDS数据与包含高质量医疗数据的WD专项患者登记库中同一患者的医疗记录进行链接来实现。在国家保险数据库中正确识别这些患者，是收集流行病学、医疗资源利用和真实世界治疗结局全面准确信息的前提，这对于资源分配规划和创新治疗成本效益评估不可或缺。
