家畜妊娠期糖皮质激素治疗的风险-获益评估：胎儿暴露与物种特异性临床风险

《The Veterinary Journal》：Glucocorticoid therapy during pregnancy in domestic animals

　　

摘要
糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）因其抗炎和免疫抑制作用在兽医临床中广泛使用；然而，妊娠期给药需谨慎考虑，因为可能对母体、胎盘、胎儿和新生儿产生潜在影响。内源性糖皮质激素对胎儿生长、器官成熟和分娩启动至关重要，尤其在近足月时通过激活胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA轴）发挥作用。相反，外源性糖皮质激素可穿越胎盘，并以物种、剂量、时机和药物依赖性方式影响胎儿发育。长期治疗或不恰当的糖皮质激素给药还可能影响母体代谢和产奶。现有证据常为间接证据或来自小规模实验性和历史性研究，限制了形成确定的物种特异性治疗建议。总体而言，妊娠动物糖皮质激素治疗应以仔细的风险-获益评估为指导。本叙述性综述概述家畜妊娠期糖皮质激素给药，重点讨论潜在胎儿效应及与兽医临床实践相关的物种特异性风险。

研究背景与目的：糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）广泛用于抗炎和免疫抑制，妊娠动物几乎任何妊娠阶段均可能暴露。内源性GC对胎儿生长、器官成熟和分娩启动重要，近足月可通过胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA轴）激活发挥作用；外源性GC可穿越胎盘，以物种、剂量、时机和药物依赖性方式影响胎儿发育，长期或不恰当给药还可能影响母体代谢和产奶。现有证据常为间接证据或来自小规模实验性和历史性研究，物种特异性治疗建议有限。因此，Eduardo Arroyo开展叙述性综述，评估妊娠期GC给药对母体、胎盘、胎儿和新生儿的影响及物种特异性风险，为兽医临床风险-获益决策提供概览；其意义在于强调妊娠期必要GC治疗不应仅因妊娠而停用，同时需个体化评估和监测。

方法概述：该研究为叙述性综述，无原始样本队列；检索PubMed、Scopus、Web of Science和CAB Abstracts，自建库至2026年7月，组合糖皮质激素、地塞米松、倍他米松、妊娠、卵母细胞、胚胎、胎盘、胎儿、胎儿成熟、分娩、胎儿程序化及家畜物种等词，并筛查纳入文献的参考文献。优先采用家畜同行评议临床和实验研究；缺乏直接兽医数据时，以人类、实验室动物和体外研究作为间接证据。

研究结果：
3. 糖皮质激素的作用机制：通过受体药理学与分子机制文献总结，GC主要经糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR；NR3C1）介导，部分经盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor, MR；NR3C2）介导；皮质类固醇结合球蛋白（corticosteroid-binding globulin, CBG）结合、11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, 11β-HSD₁）和11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD₂）、胆固醇侧链裂解酶（P450scc）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）及细胞色素P450 17α-羟化酶（P450c17）等调节组织暴露；基因组糖皮质激素反应元件（glucocorticoid response elements, GREs）及非基因组膜受体信号参与，细胞反应具组织、发育阶段和细胞周期依赖性；GC抑制炎症介质并促进抗炎蛋白表达。
3.1 外源性糖皮质激素的分类：通过药理学和结构综述归纳，GC按半衰期分为短、中、长效，并可按氟化/非氟化分类；氟化改变GR效力、代谢稳定性、蛋白结合和酶灭活易感性，可能更久、更低CBG结合并更易跨胎盘；直接证据主要来自人类和羊，其他家畜胎儿暴露多为推断，不能将缺乏物种特异性药代数据视为无胎盘转运。
4. 糖皮质激素的胎盘代谢：通过比较家畜胎盘解剖、组织学和内分泌功能，得出胎盘为母胎界面且种间差异大；11β-HSD₂在GC敏感组织尤其是胎盘形成酶屏障，限制胎儿暴露；应激可影响其表达；胎盘11β-HSD随妊娠变化，羊和犬下降、猪增加；氟化地塞米松较非氟化泼尼松龙更不易被胎盘11β-HSD灭活；蛋白结合影响分布和胎儿暴露；现有研究多为定性，缺乏跨物种定量比较。
4.1 动物妊娠期胎盘11β-HSD：通过家畜胎盘表达和活性研究总结，胎盘11β-HSD表达和活性随妊娠显著变化并受雌孕激素调节，呈物种特异性模式；猪胎盘第24天已见表达，活性可能更早；合成GC对胎盘11β-HSD灭活易感不同；现有证据定性，尚未定量表征各物种相对丰度、酶活性和GC代谢能力。
5. 糖皮质激素在分娩启动中的生理作用：通过胎羊慢性导管模型及家畜内分泌研究总结，母体皮质醇升高部分反映分娩应激，有限跨胎盘转运不足以解释胎皮质醇升高；胎皮质醇经负反馈调节胎促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）并诱导出生后生存所需酶；反刍动物分娩前10-15天经P450c17使胎盘类固醇生成由孕酮转向雌激素；马胎皮质醇于产前4-5天升高并伴孕激素前体下降，无孕酮撤退或雌二醇升高，5α-还原孕烷维持子宫静息；犬母体皮质醇升高非触发分娩必需，孕酮下降与胎儿滋养层前列腺素F_2α（prostaglandin F_2α, PGF_2α）致黄体溶解有关；猫胎盘前列腺素内过氧化物合酶2转录上调；胎皮质醇促进肺、肝及甲状腺/儿茶酚胺相关成熟。
6. 妊娠期外源性GC的用途与效应
6.1 对早期妊娠的影响：通过体外卵母细胞/胚胎、鼠和家畜在体研究总结，GC对卵母细胞成熟、胚胎发育和早期胎盘的影响取决于剂量、时长、时机和GR激活程度，并非固有胚胎毒性；猪和牛卵母细胞、牛颗粒细胞/卵泡培养、牛胚胎、鼠胚胎/植入及羊早期胎盘研究显示剂量依赖或性别特异改变；犬长期地塞米松可终止妊娠，马短程倍他米松未显示主要胚胎致死效应但样本有限；早期胎盘GC可影响滋养层分化、局部免疫和内分泌，胎盘交换建立后可通过改变胎盘代谢和营养转运间接影响胎儿生长；GC信号不足或过度均可能影响早期发育。
6.2 对晚期妊娠的影响：通过晚期妊娠内分泌和干预研究总结，内源GC促进最终器官成熟；母体总皮质醇升高伴胎肾上腺对ACTH敏感性及胎ACTH升高；产前GC暴露分急性负反馈、发育期HPA基因表达改变和程序化期出生后HPA反应改变；中晚期过度或长期暴露可损害胎儿生长，尤其慢性母体疾病；重复GC可能改变胎盘11β-HSD₂形成前馈增加转运；胎盘葡萄糖转运体（glucose transporter, GLUT）和糖原改变；羊中孕期地塞米松改变胎盘瘤（placentome）重量，10天低剂量皮质醇输注降低胎儿生长；结局随新生儿成熟度变化。
6.3 对新生儿的影响：通过羊和猪产前GC暴露研究总结，持续高浓度外源GC可致长期生理和行为改变及慢性病易感；羊产前倍他米松增加ACTH/皮质醇应激反应、心血管和交感改变，部分持续至成年；羊妊娠末三分之一地塞米松降低出生后生长并改变一、二代雌性HPA轴活动；猪妊娠99-100天低剂量地塞米松改变3月龄后代HPA轴、心率和心血管反应，并降低出生重和生长率；羊产前应激/GC还改变应激反应、认知、脑形态和行为。
6.4 对泌乳的影响：通过乳腺内分泌和家畜给药研究总结，GC信号参与乳腺上皮分化和分泌激活，治疗效应取决于物种和妊娠阶段；羊外源GC使产前乳糖提前升高，提示乳腺分泌提前；GC可改变分娩前后孕酮撤退、催乳素和皮质醇动态，理论上提前分泌激活可缩短免疫球蛋白G₁（immunoglobulin G₁, IgG₁）在初乳中浓缩期并稀释初乳IgG；地塞米松可用于激素预处理牛和羊诱导泌乳；已建立泌乳期给药可短暂抑制产奶，尤其奶牛；马晚孕地塞米松可干扰产前乳腺发育；GC降低乳腺葡萄糖摄取、乳糖和α-乳白蛋白合成而可逆降低奶量；母猪产前地塞米松未见影响初乳产量、仔猪消耗或被动免疫，奶山羊影响小；因此GC对泌乳不能简单视为抑制或刺激。
7. 分娩前糖皮质激素治疗：通过人类、犬、马、羊和牛等研究总结，产前氟化GC用于促胎儿成熟或诱导分娩；接近足月时反应更可预测（小反刍约121-122天、猪100-105天、马320天、犬55天后、牛270天后）；文献汇总的诱导方案显示不同物种活仔率、胎膜滞留和新生儿成熟度差异，但纳入不构成验证或推荐；牛诱导须有明确临床指征并符合母胎福利，末几周胎儿可日增约0.45-0.68 kg，体外生产胚胎（in vitro-produced embryos, IVP）的大胎综合征风险可考虑诱导；马低剂量地塞米松4天无效，高剂量100 mg IM 3天自妊娠321天可诱导可行早产，晚孕ACTH可致早产，但近足月胎皮质醇升高后外源GC可能扰乱HPA和出生后代谢，马少以GC单独诱导而优选催产素；犬55天倍他米松可加速胎成熟和早产并产活健仔；猫缺乏证据，不作一线；羊晚孕GC用于诱导/促成熟，多胎和妊娠毒血症及时分娩可救母；奶山羊常优PGF_2α单用或联合GC；猪GC诱导不如PGF_2α可预测，但产前GC改善仔猪存活已有研究；决策需考虑胎成熟、胎龄、新生儿管理能力和胎膜滞留风险。
7.1 临床考虑与决策：通过临床药理学和风险分析总结，治疗目标是以最低有效剂量控制母体疾病并考虑胎龄和妊娠相关效应；早期暴露理论上风险较大，器官发生前更可能影响卵母细胞和着床前胚胎，后期主要影响胎儿生长、内分泌成熟和器官功能；母体GC治疗必要不应仅因妊娠停用；长期、重复、器官发生期或近足月暴露需更密切胎儿和新生儿监测；无物种特异性安全数据时，不确定性不等同安全或禁忌；提出妊娠期GC使用临床决策算法。
7.2 妊娠期糖皮质激素给药的不良反应与临床效应：通过家畜临床和药效学研究总结，GC可短暂抑制妊娠母体免疫，但感染易感性增加未量化；短暂母体高血糖是常见药效反应（如猪），健康妊娠动物临床相关血糖异常或胰岛素失调证据有限；短暂血糖升高不应视为病理妊娠高血糖，除非持续或伴其他代谢异常；牛GC诱导分娩后胎膜滞留约50-70%；新生儿效应取决于成熟度，过度或时机不当暴露与早产、肾上腺抑制、代谢适应受损或低出生重相关；局部、吸入、关节内等给药的生殖安全和副作用了解不足，系统GC结果不能直接外推局部制剂。
8. 局限性：通过文献方法学评估总结，证据多来自较老、小样本实验研究；妊娠期药代数据有限；种间外推受胎盘结构、类固醇代谢和分娩内分泌调节差异限制；研究多用健康实验动物而非自然患病妊娠患者，难以区分GC与母体疾病效应；新生儿评估多限于出生存活、外观和短期结局，缺乏被动转移、器官功能、出生后发育及长期随访。
9. 结论：通过全文证据综合，GC治疗对妊娠期选定疾病仍有临床实用性，但需仔细考虑；必要治疗应个体化风险-获益而非仅因妊娠回避；非氟化GC理论上因更易被胎盘代谢而限制胎儿暴露；氟化GC近足月有意促成熟或诱导分娩时风险-获益不同；近足月因非诱导指征给药需准备早产和新生儿不良；物种特异性证据有限，实践考虑为预防性临床指导而非正式推荐。

讨论与结论总结：讨论部分强调妊娠期GC治疗应以控制母体疾病为目标，采用最低有效剂量并考虑胎龄；早期暴露的理论风险与后期对胎儿生长、内分泌成熟和器官功能的影响不同，必要治疗不应仅因妊娠停止；长期、重复、器官发生期或近足月暴露需更密切监测；无物种特异性数据时不能将不确定性解释为安全或禁忌；牛诱导后胎膜滞留、早产和新生儿成熟度是重要临床问题，局部制剂不能由系统GC外推。结论翻译：现有文献表明，GC治疗对妊娠期选定疾病仍具有临床实用性，尽管其使用需要仔细考虑。当治疗为治疗母体疾病所必需时，治疗决策应基于个体化风险-获益评估，而不是仅因妊娠而避免治疗。非氟化GC理论上可能限制胎儿暴露，因为它们更易被胎盘代谢。氟化GC在近足月有意用于促进胎儿成熟或诱导分娩时，其风险-获益特征不同。当GC在近足月因诱导分娩以外的指征给药时，临床医生应准备应对早产和新生儿受损的可能性。由于物种特异性临床证据仍有限，此处提出的实践考虑应视为预防性临床指导，而非正式治疗建议。