《Advanced Science》：HADHA K406 Lactylation Regulates Metabolic Reprogramming and Suppresses Immune Responses in Gastric Cancer
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胃癌（GC）是全球范围内高发且致死率居前的恶性肿瘤。现有证据表明，蛋白质乳酰化（lactylation）在多种癌症进展中发挥关键作用。研究人员检测到胃癌组织中总体泛乳酰化（pan-lactylation）修饰水平升高，其中羟基脂酰辅酶A脱氢酶（HADHA）第4
胃癌（GC）是全球范围内高发且致死率居前的恶性肿瘤。现有证据表明，蛋白质乳酰化（lactylation）在多种癌症进展中发挥关键作用。研究人员检测到胃癌组织中总体泛乳酰化（pan-lactylation）修饰水平升高，其中羟基脂酰辅酶A脱氢酶（HADHA）第406位赖氨酸乳酰化（HADHA K406la）显著上调，该位点特异性修饰促进胃癌进展。破坏HADHA K406乳酰化可降低其酶活，削弱脂肪酸β-氧化（FAO）与糖酵解，从而抑制肿瘤恶性表型。进一步机制显示，HADHA K406la通过调控HMG-CoA还原酶（HMGCR）介导的胆固醇合成通路，重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。研究人员发现，联合HMGCR抑制剂与乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂可有效增强抗肿瘤免疫并抑制胃癌进展。综上，该研究表明HADHA K406la经代谢通路调控胃癌演化，具备作为胃癌精准治疗靶点的潜力。
论文解读：HADHA K406乳酰化连接代谢重编程与免疫抑制的分子机制
研究背景与立项依据
胃癌（GC）具有高度分子异质性与表型异质性，现有治疗常忽视亚型差异。随着高通量测序推进，遗传、表观遗传及免疫基因组因素被逐步解析，但胃癌中蛋白质乳酰化（lysine lactylation，Kla）的具体水平与调控机制仍不清楚。乳酰化是乳酸衍生的新型翻译后修饰（PTM），可作用于组蛋白与非组蛋白，参与巨噬细胞极化、代谢重编程与肿瘤进展。非组蛋白乳酰化在胃癌中的功能尚属空白。HADHA（线粒体三功能蛋白α亚基）是长链脂肪酸β-氧化关键酶，其在肿瘤中已有初步报道，但HADHA位点特异性乳酰化的功能与下游机制未知。该研究由此切入，旨在揭示HADHA K406la如何驱动代谢重编程并塑造免疫抑制微环境。
主要技术方法概述
研究人员基于山东省级医院来源的胃癌组织与癌旁配对队列开展无标记定量乳酰组学与蛋白组学；定制HADHA K406la与K350la多克隆抗体并经dot blot验证；结合CRISPR-Cas9构建HADHA敲除及K406R/K406Q回补细胞；运用LC-MS/MS、分子动力学模拟、Seahorse能量代谢分析、同位素示踪、ChIP-seq与RNA-seq；通过小鼠皮下成瘤、高胆固醇饮食干预、单细胞RNA测序（scRNA-seq）与流式细胞术解析免疫图谱；并以患者来源类器官进行药物联合验证。
研究结果
3.1 胃癌中蛋白质赖氨酸乳酰化的特征与预后意义
研究人员通过乳酰组学鉴定到大量Kla位点，胃癌组织泛乳酰化水平显著升高，且高pan-Kla与不良预后相关，提示乳酰化是胃癌广谱修饰事件。
3.2 HADHA K406la在胃癌细胞中特异性升高
脂肪酸代谢相关乳酰化蛋白富集分析锁定HADHA，质谱与定制抗体证实K406（而非K350）在肿瘤细胞中高频乳酰化；高HADHA K406la表达预示更差总体生存，且AARS1催化、SIRT1/3去修饰共同调控该位点。
3.3 HADHA K406la通过影响能量代谢促进胃癌进展
K406R突变降低HADHA酶活、破坏HADHA-HADHB复合体结合，减少乙酰辅酶A（acetyl-CoA）、糖酵解与乳酸生成；同位素示踪揭示“乳酰化-乳酸”正反馈环：K406la增强FAO，维持高糖酵解与乳酸供给，进而持续驱动自身乳酰化。K406Q模拟乳酰化则促癌。
3.4 HADHA K406la经H3K9ac表观调控激活HMGCR
K406R降低胞内acetyl-CoA与全局蛋白乙酰化，选择性减少H3K9ac；ChIP-seq/RNA-seq联合分析显示HADHA K406la通过KAT2A依赖的H3K9ac富集于HMGCR启动子，转录激活胆固醇合成限速酶HMGCR，促使瘤内胆固醇蓄积，高胆饮食可部分逆转K406R的抑瘤效应。
3.5 HADHAWT与K406R胃癌肿瘤免疫微环境的单细胞解析
scRNA-seq显示K406R肿瘤中炎症相关T细胞增多、巨噬与PMN-MDSC减少；CD8+ T细胞胆固醇摄取/合成模块下调、外排模块上调，耗竭评分降低，Gzmk效应T细胞与NK细胞频率升高。
3.6 HADHA K406la调控CD8+ T细胞与髓系细胞功能
流式与体外共培养验证：K406R增加CD8+ T细胞浸润、增殖与IFN-γ/TNF分泌，下调PD-1与凋亡；同时抑制MDSC增殖与趋化因子表达。Rag缺陷鼠回补CD8+ T细胞实验确认该轴依赖适应性免疫发挥抑瘤作用。
讨论与结论翻译
讨论部分指出，该研究将“位点特异性非组蛋白乳酰化”与“胆固醇代谢-免疫抑制”直接桥接：HADHA K406la不仅是代谢酶活化开关，更是表观-代谢耦合节点。其局限在于临床样本量有限、乳酰化动态平衡与体内乳酸局部浓度关系需进一步量化，且类器官与皮下瘤模型尚不能完全替代原位微环境。
结论部分可归纳为：研究人员证实HADHA K406la通过增强脂肪酸β-氧化与糖酵解，经acetyl-CoA-H3K9ac-HMGCR轴驱动胆固醇合成，造成CD8+ T细胞耗竭与髓系抑制细胞富集，形成免疫抑制微环境；靶向该位点或联合LDHA与HMGCR抑制可重塑抗肿瘤免疫。该发现为胃癌的精准诊断与代谢-免疫联合治疗提供了可转化靶点。
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