《Advanced Science》：Lactate Drives Pathological Browning of White Adipose Tissue to Aggravate Sepsis-Associated Metabolic Disorders in a GPR81-Dependent Manner
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乳酸是脓毒症（sepsis）的预后生物标志物，然而其以脂肪组织为中心、驱动持续代谢紊乱的信号通路仍不清楚。研究人员揭示，乳酸蓄积通过GPR81（G蛋白偶联受体81）触发白色脂肪组织（WAT）棕色化，从而加重脓毒症诱导的高代谢、肌肉消耗与胰岛素抵抗。脓毒症患者呈
乳酸是脓毒症（sepsis）的预后生物标志物，然而其以脂肪组织为中心、驱动持续代谢紊乱的信号通路仍不清楚。研究人员揭示，乳酸蓄积通过GPR81（G蛋白偶联受体81）触发白色脂肪组织（WAT）棕色化，从而加重脓毒症诱导的高代谢、肌肉消耗与胰岛素抵抗。脓毒症患者呈现高乳酸血症与WAT棕色化，且乳酸浓度与脂肪及肌肉丢失相关。基因敲除UCP1（解偶联蛋白1）可显著减轻LPS诱导的高代谢、肌肉消耗与胰岛素抵抗，证实WAT棕色化是脓毒症相关代谢紊乱的主要介质。通过乳酸补充及糖酵解或乳酸脱氢酶抑制剂的药物干预，确定乳酸为上游致病触发因子。利用siRNA筛选、全身GPR81敲除及AAV9介导的脂肪特异性GPR81敲低，研究人员鉴定GPR81为介导UCP1上调的乳酸受体。机制上，GPR81激活诱导CTRP6（C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白6）与p-p38（磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶），进而上调UCP1。在GPR81?/?小鼠中行AAV9介导的CTRP6/MKK6过表达，结合药物下调CTRP6或抑制p-p38，支持该通路参与WAT棕色化。综上，临床数据、基因敲除小鼠与原代脂肪细胞实验证据表明，乳酸以GPR81依赖方式驱动WAT棕色化，加重脓毒症相关代谢紊乱，为常规抗感染与营养支持难以纠正的代谢紊乱提供了潜在治疗靶点。
研究背景与立项依据
脓毒症是感染触发的致命性全身炎症与免疫失调，常伴高代谢、厌食、肌肉蛋白分解及胰岛素抵抗，存活者亦可遗留长期糖耐量异常与瘦体质量下降。常规抗感染、器官支持与营养补充难以逆转已建立的病理代谢紊乱。脂肪组织是能量与免疫调节枢纽；白色脂肪组织（WAT，能量储存组织）在应激下可发生棕色化，表现为多房脂滴、UCP1（解偶联蛋白1，产热关键蛋白）上调与线粒体增多。乳酸长期仅被视为缺氧与预后的被动标志物，但高乳酸血症亦见于非低灌注状态。研究人员前期观察性研究提示乳酸–GPR81轴可能参与，但缺乏因果验证、细胞类型界定与人体验证。因此，亟需明确乳酸能否经特定受体–效应级联驱动WAT棕色化并导致脓毒症代谢并发症。
研究开展与核心结论
研究人员整合临床队列、基因敲除小鼠与原代脂肪细胞实验，证明脓毒症中乳酸蓄积经脂肪细胞固有GPR81–CTRP6–p-p38轴上调UCP1，引发病理性WAT棕色化，进而加重高代谢、肌萎缩、胰岛素抵抗与炎症。该工作发表于《Advanced Science》，意义在于将乳酸从“代谢废物/生物标志物”重新定义为活性信号分子，并指明可干预的脂肪局部通路。
主要关键技术方法
研究纳入胆石症合并或不合并脓毒症患者的血清与网膜WAT临床队列，结合L3层面腹部CT量化肌腹与脂肪面积变化；选用LPS诱导脓毒症小鼠模型（经四种模型变异性比较后确立）；运用UCP1全身敲除、GPR81全身敲除、AAV9局部脂肪特异性GPR81敲低、AAV9介导CTRP6与MKK6过表达；体外采用基质血管分数（SVF）来源脂肪细胞、siRNA受体筛选，以及糖酵解/乳酸脱氢酶抑制剂、p-p38抑制剂与CTRP6调控剂进行功能验证；以代谢笼、抓力测试、Western blot、免疫组化、免疫荧光与靶向能量代谢组学评估表型与通路。
研究结果
2.1 乳酸蓄积与病理WAT棕色化和患者代谢紊乱密切相关
临床数据显示脓毒症患者血清与网膜WAT乳酸升高，TAT、SAT、VAT与骨骼肌减少，WAT呈红棕色、多房脂滴与UCP1高表达；乳酸浓度与脂肪/肌肉丢失负相关，代谢组学提示糖酵解与乳酸通路激活。
2.2 基于代谢表型稳定性选择LPS脓毒症模型
比较LPS、CLP与金黄色葡萄球菌等模型后，LPS模型在乳酸、能耗、抓力与胰岛素抵抗指标上变异系数最低，故用于机制研究。
2.3 UCP1介导的病理WAT棕色化是脓毒症代谢紊乱的主要驱动因素
UCP1?/?小鼠中，LPS诱导的脂肪萎缩、多房化、高能耗、肌萎缩、低血糖样紊乱与胰岛素抵抗均被缓解，证明UCP1是关键下游效应器。
2.4 乳酸通过驱动WAT棕色化加重脓毒症代谢紊乱
外源乳酸放大LPS表型；oxamate与2-DG抑制内源乳酸生成则减轻UCP1上调、棕色化与全身消耗，确立乳酸为上游因果驱动。
2.5 乳酸以GPR81依赖方式驱动WAT棕色化
siRNA筛选仅GPR81沉默阻断UCP1诱导；全身与脂肪特异性GPR81缺失均保留乳酸水平但逆转棕色化与代谢异常，锁定脂肪细胞GPR81为乳酸受体。
2.6 CTRP6与p-p38作为GPR81下游介质
GPR81?/?中过表达CTRP6或MKK6可恢复UCP1与消耗表型；rosiglitazone下调CTRP6或SB203580抑p-p38均减轻病变，证实GPR81–CTRP6–p-p38–UCP1级联。
讨论与结论翻译
讨论指出，本研究以多维度因果证据弥补了乳酸积聚与代谢紊乱间的机制空白。脓毒症中过度糖酵解与肝糖皮质激素抵抗致乳酸清除下降，脂肪局部乳酸持续刺激GPR81，经CTRP6与p-p38上调UCP1，引发产热重构与负能量平衡。该通路解释了为何常规治疗清乳酸后仍残留脂肪代谢异常。局限包括单中心小样本、仅男性小鼠、预防性干预未验证已建立脓毒症治疗窗及LPS模型转化边界。
研究结论：乳酸经GPR81依赖机制驱动白色脂肪组织病理性棕色化，通过GPR81–CTRP6–p-p38–UCP1轴加重脓毒症相关代谢紊乱，为抗感染与营养支持无效的代谢并发症提供了潜在治疗靶点。
