光生物调节作为心肌梗死中当代抗氧化干预策略的研究进展

《Experimental Physiology》：Photobiomodulation as a contemporary antioxidant intervention in myocardial infarction

　　

心肌梗死（MI）会触发一系列复杂的结构和功能改变级联反应，这些改变常最终导致不良心脏重构和心力衰竭。该过程的核心是活性氧（ROS）的过度产生，其破坏线粒体功能、损害钙处理并激活促凋亡和促纤维化通路。光生物调节（PBM）已成为一种非侵入性治疗手段，能够调节梗死后重构中涉及的若干关键生物学过程。临床前研究一致表明，PBM可减小梗死面积、减轻心室扩张并改善收缩和舒张功能。通过线粒体发色团（尤其是细胞色素c氧化酶）对红光至近红外光的吸收，PBM增强细胞生物能量学、调节ROS产生并激活氧化还原敏感信号通路。这些效应促进从有害氧化应激向受控ROS信号的转变，进而促进细胞保护、抗炎和促血管生成反应。此外，PBM促进祖细胞动员，有助于组织修复和微血管重建。尽管仍然有限，现有临床证据提示PBM可能对心脏功能产生适度改善。然而，治疗方案、递送方法和研究设计的变异性目前妨碍了对其临床疗效作出明确结论。总之，PBM代表一种有前景的策略，可调节MI后的氧化应激，整合代谢、氧化还原和信号通路以减轻心脏重构。仍需进一步精心设计的临床研究以建立标准化方案并阐明其在心血管医学中的治疗潜力。

1 引言

心肌梗死（MI）被认为是全球人类健康的主要威胁之一，显著增加发病率和死亡率。随着疾病进展，心脏可经历结构和功能改变，这一复杂的多因素重构过程导致心肌肥厚并最终发展为心力衰竭（HF）。鉴于MI的完全治愈率仍然较低且功能恢复常不理想，越来越多研究探索靶向药物治疗、运动训练、细胞学方法和植入式装置，旨在减小梗死面积和减轻不良心脏重构。然而，潜在不良反应和临床转化的重大障碍持续限制这些方法的广泛采用。因此，迫切需要能够改善MI后重构并进而改善临床结局的新型治疗策略。

越来越多的实验研究和初步临床试验证据表明，光生物调节（PBM）是一种有前景的治疗方法，能够调节MI后重构涉及的多种生物学过程。PBM是一种非侵入性技术，使用低水平光源，通常以低水平激光治疗（LLLT）或发光二极管（LED）形式递送，以调节细胞过程。特定细胞成分（主要在线粒体内）对红光和/或近红外（NIR）光的吸收触发一系列生物能量和信号反应，增强细胞功能并支持组织修复和再生。据此，PBM的心脏保护作用被归因于增加ATP产生、释放促血管生成因子、抑制炎症和抗氧化效应。

PBM的抗氧化作用也已被提出，并可能特别相关，因为持续缺血促进活性氧（ROS）的过度产生。过量ROS产生导致线粒体功能障碍、肿胀和膜破裂，最终激活程序性细胞死亡通路。此外，ROS积累在HF中加剧，可激活多种细胞反应，包括心肌细胞肥厚、细胞死亡和间质纤维化，部分通过激活基质金属蛋白酶实现。过量ROS产生还导致Ca²⁺循环和Na⁺/Ca²⁺交换体活性异常，可能损害心肌细胞电生理功能。

本综述总结关于PBM治疗在MI中作用的当前知识状况，特别关注其增强心脏保护的抗氧化潜力。研究人员重点介绍可能支持PBM转化为有效临床疗法的关键临床前发现，并讨论可能有助于改善疾病病理生理的抗氧化机制。最后，呈现现有临床证据并结合当前发现讨论其主要意义，考虑PBM在临床实践中未来应用的潜力。

1.1 文献检索策略

本叙述性综述基于对PubMed、Web of Science和Google Scholar数据库的全面检索。检索词包括"光生物调节"、"低水平激光治疗"、"心肌梗死"、"氧化应激"和"心脏重构"。优先纳入聚焦于PBM在缺血性心脏病背景下抗氧化机制的实验和临床研究。研究根据其与线粒体功能、氧化还原信号和功能性心脏结局的相关性进行筛选。为确保方法学质量和临床相关性，本稿件的撰写遵循叙述性综述评估量表（SANRA），涉及文献检索描述、科学推理和终点数据适当呈现等关键条目；每项纳入研究与SANRA条目的对应关系见表1。

2 PBM对梗死后心脏重构的影响

支持PBM心脏保护作用的大多数证据来自在大鼠中进行的实验研究（表1）。LLLT已成为主要方法，以不同的能量密度和辐照度参数应用，或直接应用于心肌或经经胸途径。研究还改变了MI后PBM应用的时机，而关于延长治疗至明显HF进展阶段的证据有限。

减小梗死面积可减轻心脏扩张、改善心室功能并延缓HF发生。在此背景下，尽管各研究结果并不完全一致，PBM似乎是一种有前景的策略，因为若干研究报告LLLT减小梗死面积，而其他研究未发现显著效应（表2）。Oron等（2001）是最早将LLLT直接应用于梗死犬和大鼠心脏的研究者之一。他们报告随访5周后死亡率降低6.5%且梗死面积更小。与此一致，研究人员此前证明直接心脏应用LLLT在梗死后心脏重构早期阶段既减小梗死面积又降低大面积梗死发生率（Manchini et al., 2014）。

腔室扩张是常见的梗死后结局，称为离心性肥厚。这种适应机制可能通过Frank–Starling机制暂时帮助维持心脏性能。然而，其长期代偿能力有限，常发展为进行性心功能障碍和HF。研究人员和其他研究者已证明LLLT通过减轻左心室（LV）扩张发挥有益作用（Grandinetti et al., 2019; Manchini et al., 2014; Yaakobi et al., 2001）。这些结构效应可能部分解释某些研究中报告的LV收缩功能改善（Grandinetti et al., 2019; Manchini et al., 2014）。考虑到离心性肥厚心脏中LV质量/容积比降低，并根据Laplace定律，可设想较高的LV面积变化分数和+dP/dt（Grandinetti et al., 2019; Manchini et al., 2014）可能反映心室腔扩张程度较轻，尽管内在心肌收缩能力降低（Serra et al., 2010）。PBM减轻舒张功能障碍的潜力也令人鼓舞。在疾病早期，研究人员表明接受LLLT治疗的梗死大鼠在超声心动图评估中表现出改善的LV充盈模式（Manchini et al., 2014）。在后续研究中，LLLT还在MI后治疗长达4周的大鼠中改善舒张功能（Antonio et al., 2025; Grandinetti et al., 2019）。

抗炎和促血管生成效应通常被视为LLLT心脏保护效应的重要介质（Carlos et al., 2016; Grandinetti et al., 2019; Tuby et al., 2006）。最近，研究人员表明LLLT时间依赖性调节若干细胞外基质成分的基因表达（Feliciano et al., 2022）并减轻雌性梗死大鼠的心肌纤维化（Antonio et al., 2025）。一项研究还表明LLLT增加参与钙瞬变调节的蛋白质表达，提示PBM可能同时调节心肌收缩力和松弛（Antonio et al., 2025）。最后，氧化应激的调节代表PBM在梗死心肌中效应的合理机制。MI后，可能发生显著的ROS产生，促进脂质过氧化、蛋白质氧化、线粒体功能障碍和促凋亡通路激活，所有这些都促成不良心脏重构。

通过与线粒体呼吸链中的细胞色素c氧化酶（CCO）以及钙离子通道（可能通过视蛋白的光吸收）相互作用，PBM可调节ATP产生和ROS生成并增加一氧化氮（NO）可利用度（Hamblin, 2017）。这可能激活氧化还原敏感信号通路，从而上调抗氧化防御并减少氧化应激。总体而言，这些机制可减少细胞死亡、限制梗死扩展并改善心脏性能（Carlos et al., 2016）。综合来看，这些发现将氧化应激的调节定位为MI后PBM心脏保护效应的核心机制轴（图1）。

3 PBM抗氧化效应的深入认识

3.1 初级光化学反应

当治疗窗口（600–1300 nm）内的光子被细胞内发色团吸收时发生PBM。CCO，也称为线粒体呼吸链复合体IV，被认为是PBM的主要线粒体光受体，并代表电子传递链的末端酶（Karu, 2000, 2010）。

PBM与CCO之间的相互作用主要由复合体内金属辅因子的光谱特性决定。CCO的血红素基团和铜中心在可见红光（约620–680 nm）和近红外（约760–830 nm）区域显示相关吸收带，允许这些光谱范围内的光子被酶直接吸收。特别是，血红素a和血红素a3在红光和NIR区域显示吸收带，使其成为负责光子刺激初始转导的合理细胞内发色团（Karu & Kolyakov, 2005）。光子吸收可调节这些辅因子的氧化还原状态并瞬时影响CCO内的电子传递，从而促进氧消耗增加、线粒体膜电位升高和ATP产生增强（Wong-Riley et al., 2005）。

此外，已提出PBM与可逆结合于CCO催化血红素a3–CuB中心的NO之间的相互作用。在代谢应激或损伤条件下，如缺氧或心肌缺血，NO可与分子氧竞争结合血红素a3位点，从而部分抑制酶活性、减少通过呼吸链的电子流并降低ATP产生（Shiva & Darley-Usmar, 2003）。值得注意的是，当CCO发色团吸收红光或NIR光子时，PBM可调节所谓的"一氧化氮悖论"。在这些条件下，抑制性NO从血红素a3中心光解离，恢复氧结合和复合体的催化活性（Karu, 2010）。结果，电子流增强，线粒体膜电位（ΔΨm）重新建立，氧化磷酸化上调（Hamblin, 2017）。

3.2 线粒体生物能量恢复

在心肌缺血期间，NADH积累，改变NAD⁺/NADH氧化还原平衡，反映线粒体呼吸和底物氧化受损。PBM对CCO的重新激活，连同相关的电子传递增加，驱动NADH氧化为NAD⁺，有助于线粒体氧化还原稳态的恢复（Gon?alves de Faria et al., 2021）。这一过程对于氧化代谢的恢复至关重要，因为若干TCA循环脱氢酶依赖NAD⁺可利用度来维持代谢通量。因此，PBM对呼吸活性的调节可促进缺血心肌细胞中有氧代谢的恢复，从而有助于ATP产生的恢复和心脏组织的功能恢复（Hamblin, 2017）。

已表明MI后大鼠中诱导型NO合酶（iNOS）mRNA表达增加，促成亚硝化应激和氧化应激增强（Feng et al., 2001; Wang et al., 1999）。相反，内皮型NO合酶（eNOS）——其组成性产生NO并通过血管舒张和抗血栓效应支持血管稳态——的表达在MI后数周内下调（Bauersachs et al., 1999）。与未治疗动物相比，PBM在该时间点减弱iNOS mRNA水平的增加并恢复eNOS mRNA表达（Manchini et al., 2014）。这些发现提示PBM可减少与iNOS上调相关的氧化和亚硝化应激、线粒体损伤和细胞死亡，同时通过恢复eNOS活性促进局部血管舒张和改善组织灌注（Kashiwagi et al., 2023）。

此外，PBM通过非酶途径刺激NO产生。光暴露增强肌红蛋白的亚硝酸盐还原酶活性，特别是在亚硝酸钠存在下，促进局部NO生成，即使在NOS活性受损时也是如此（Kashiwagi et al., 2023）。当前假设是先前结合于CCO的抑制性NO被解离，从而恢复电子传递链活性并增加ΔΨm（Ravera et al., 2019）。这一过程可增加ATP合成并调节ROS产生。线粒体来源的ROS作为信号介质，激活调节细胞存活、抗氧化防御和组织再生的氧化还原敏感通路（DiGiovanni et al., 2025; Karu et al., 2005）。

3.3 ROS介导的信号与氧化兴奋效应

PBM诱导的线粒体生物能量恢复触发以受控氧化还原调节为特征的次级信号阶段。由CCO活性增加驱动的线粒体电子传递链重新激活恢复氧化磷酸化并提高ATP产生（Wong-Riley et al., 2005; Zhang et al., 2021）。线粒体呼吸增强伴随复合体I和III电子泄漏的瞬时增加，导致低水平ROS（包括超氧化物和过氧化氢）的短暂产生。

PBM诱导的线粒体ROS瞬时增加反映与Arndt–Schulz原理一致的毒物兴奋剂量–反应关系，其中低水平氧化应激促进适应性信号，而过度刺激使氧化还原平衡转向氧化应激 distress（Huang et al., 2011）。与MI期间观察到的病理性氧化应激（特别是在缺血–再灌注损伤后）相反，氧化兴奋效应代表一种受调节的氧化还原状态，其中ROS作为细胞内第二信使发挥作用。在暴露于PBM（850 nm，1 J/cm²）的心肌细胞中，线粒体ROS氧化氧化还原敏感蛋白中的特定半胱氨酸残基，从而调节参与细胞适应和存活的信号分子、激酶和转录因子（Bahr et al., 2024）。

核心机制是氧化还原兴奋效应，其中轻度氧化刺激触发补偿性抗氧化反应，增强细胞对进一步氧化挑战的抵抗力；核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是这一反应的关键介质。在基础条件下，Nrf2通过其与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）的相互作用保留在细胞质中，Keap1靶向其泛素化和蛋白酶体降解。Keap1内关键半胱氨酸残基的氧化破坏这种相互作用，导致Nrf2稳定化和核转位。在细胞核中，Nrf2结合抗氧化反应元件（ARE）并激活细胞保护和抗氧化基因的转录。Nrf2与小Maf（sMaf）蛋白形成异二聚体并招募CREB结合蛋白/p300等共激活因子，并通过组蛋白乙酰化促进染色质重塑，增强转录可及性和RNA聚合酶II招募（Calabrese & Kozumbo, 2021; Chen & Maltagliati, 2018; Wang et al., 2020）。

关键靶基因包括抗氧化和解毒酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、血红素加氧酶-1和NAD(P)H:醌氧化还原酶1，以及醛代谢酶如醛脱氢酶2。总体而言，这些效应器增强氧化还原缓冲能力、促进谷胱甘肽依赖性结合并促进反应性醛（包括4-羟基壬烯醛）的氧化，从而限制脂质过氧化诱导的损伤。Nrf2依赖性抗氧化网络的激活代表PBM减轻MI期间氧化损伤的核心机制，促进心肌细胞存活并增强细胞对后续应激的抵抗力（Lu et al., 2022; Wang et al., 2020）。

3.4 钙和激酶信号通路

新兴证据提示PBM通过调节光和热敏感离子通道发挥部分分子效应。具体而言，NIR激光照射（940 nm，3 J/cm²）已被证明激活人颊脂垫脂肪干细胞中的瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）通道（Gholami et al., 2022; Ohba et al., 2007）。此外，PBM（830 nm，3 J/cm²）已被证明下调mdx小鼠肌肉中的瞬时受体电位经典通道6（TRPC-6），提示调节钙处理的潜在机制。尽管这些通道本质上参与心脏重构和纤维化（Covatti et al., 2023），但PBM对梗死心肌中这些通道的调节尚未被研究。尽管从非心脏模型的外推应谨慎解释，这些发现提供了PBM可能调节胞质Ca²⁺稳态的合理机制框架。由此产生的细胞内Ca²⁺瞬时可作为关键第二信使，通过心肌细胞中受控的ROS产生将光子刺激与线粒体生物能量学和氧化还原信号耦合（Falcón et al., 2020; Numaga-Tomita et al., 2019; Popoiu et al., 2023）。

胞质Ca²⁺信号刺激线粒体活性并促进受控ROS产生。在非致死水平，ROS作为氧化还原信号分子，可逆修饰信号蛋白。Ca²⁺–ROS轴汇聚于核因子-κB（NF-κB）激活，可能将PBM治疗与炎症和存活基因的调节联系起来。瞬时ROS爆发激活NF-κB以促进细胞存活基因表达，而NF-κB的慢性病理性激活被PBM减弱（Cheng et al., 2023; Chu et al., 2018; Lee et al., 2016）。在缺血背景下，PBM稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），其与Akt通路激活一起——如在小鼠心肌损伤模型中所证明（Jiang et al., 2026）——刺激血管内皮生长因子的表达。这一反应促进血管生成并有助于梗死边界区微循环的恢复（Huang et al., 2021; Li et al., 2020）。

3.5 组织修复和全身反应

PBM通过调节线粒体ROS产生和限制再灌注期间过度氧化损伤，在缺血心肌中驱动协调的修复反应（Hamblin & Liebert, 2022）。氧化应激的减轻可抑制促凋亡信号通路，从而减少梗死边界区的心肌细胞丢失。同时，改善的线粒体功能和Akt依赖性信号支持内皮细胞存活并刺激血管生成过程，促进微血管重塑和增强组织灌注（Liao et al., 2022）。

PBM还调节MI后微环境特征的氧化–炎症轴，降低促炎细胞因子如白细胞介素（IL）-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α的表达，同时促进抗炎介质如IL-10。这种向促分解免疫环境的转变限制继发性氧化损伤并促进从炎症到组织修复的过渡（Grandinetti et al., 2019; Hentschke et al., 2013）。

新兴证据表明PBM促进骨髓来源祖细胞动员进入循环，这一过程似乎由ROS依赖性信号通路和损伤组织中产生的趋化因子梯度介导。这些循环细胞被招募到缺血心肌，在那里它们促成旁分泌信号、血管生成和组织重塑（Mansano et al., 2023）。在此背景下，脂肪来源干细胞在PBM刺激下表现出增强的存活和再生能力，表明氧化应激的调节是连接线粒体光感受与MI后局部心脏保护和全身再生反应的关键机制（Batista et al., 2025; Chaves Dos Santos et al., 2025; de Souza Vieira et al., 2026）。

综合来看，这些发现表明PBM作为MI后氧化应激的调节剂，将细胞氧化还原平衡从有害氧化损伤转向受控ROS信号，促进心肌细胞存活和再生过程。

4 临床数据与未来研究建议

临床前研究令人鼓舞并支持MI患者可能从PBM治疗中获益的假设。心脏功能的改善可能与炎症、血管生成和线粒体功能的调节以及氧化应激的减轻相关。然而，临床数据仍然有限，主要来自样本量小且异质性大的非随机试验。

在介入背景下，早期策略是在心肌再灌注窗口内递送PBM。两项随机研究报告，与未照射对照相比，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者接受冠状动脉内LLLT导致晚期管腔丢失更小。这些发现与较低的再狭窄率、转化生长因子-β1和成纤维细胞生长因子-2表达减弱以及亚硝酸盐/硝酸盐浓度升高相关（Derkacz et al., 2014, 2017）。在后续研究中，尽管LV射血分数（LVEF）未改善，但在PCI前将LLLT应用于胫骨时观察到显著较低的肌钙蛋白-T水平（Elbaz-Greener et al., 2018）。相反，在冠状动脉旁路移植术患者中应用LLLT的研究未证明对心肌损伤或氧化应激标志物有有益效应（Moghadam, 2019; Stein et al., 2018）。关于PBM在HF中的潜在益处，一项研究报告成年慢性收缩性HF患者LVEF增加30%且血清NO水平增加26%（Sayed et al., 2023）。相反，另一项针对10名MI后患者的研究报告15次LLLT后无改善（Razzaghi et al., 2024）。

尽管PBM具有前景广阔的益处，若干转化障碍仍需解决。主要挑战是与毒物兴奋反应（Arndt–Schulz原理）相关的剂量不确定性。临床前证据表明，低剂量促进适应性信号，而过度照射可能导致氧化应激 distress。例如，研究人员最近的实验研究表明，低和中等能量密度（357和714 J/cm²）改善梗死后HF的若干指标，而较高能量密度（1428 J/cm²）产生较不一致的效应（Antonio et al., 2025）。此外，组织穿透是人类的主要障碍。与小啮齿动物模型中将光直接应用于心脏或经经胸应用不同，在人类中光子必须穿过皮肤、骨骼和肌肉，在到达心肌前导致显著衰减。因此，入射光剂量不一定反映心肌细胞实际接收的剂量。尽管目前无法在体内直接测量细胞内PBM剂量，但蒙特卡洛模拟等计算方法可提供心肌光递送的估计值。

此外，临床前动物模型与人类病理之间的差异限制临床转化。临床前研究通常使用诱导MI的年轻健康动物，而人类患者通常年龄较大并伴有显著改变基线氧化还原信号和炎症环境的合并症（如糖尿病、高血压）。这些因素，连同参数标准化缺乏和递送途径的异质性，导致迄今报告的不一致临床结果。因此，需要足够把握度的随机对照试验以确定PBM的初步效应是转化为持续临床获益，还是仅代表依赖特定实验条件的短暂反应。