《Science Bulletin》：Genomic atlas of 7000 plasma proteins and their associations with diseases and traits in East Asian populations
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摘要蛋白质基因组学研究已改变了靶点发现的格局，但仍严重偏向欧洲人群。我们提出了一个非欧洲人群的蛋白质基因组图谱，涉及3965名中国成年人中7289个靶向人类蛋白的SomaScan适配体。全基因组关联分析鉴定了3212个蛋白质数量性状位点（pQTLs），其中1092个蛋白质具有顺式
摘要
蛋白质基因组学研究已改变了靶点发现的格局，但仍严重偏向欧洲人群。我们提出了一个非欧洲人群的蛋白质基因组图谱，涉及3965名中国成年人中7289个靶向人类蛋白的SomaScan适配体。全基因组关联分析鉴定了3212个蛋白质数量性状位点（pQTLs），其中1092个蛋白质具有顺式-pQTL。将这些数据与全蛋白质组的东亚表型和疾病结局整合，我们鉴定了7903个具有强共定位支持（PP.H4>0.8）的蛋白质-表型关联。使用顺式-pQTL工具进行的孟德尔随机化分析进一步优先筛选出1332个蛋白质-表型关联，其中572对由共定位和因果推断共同支持的高置信度配对。值得注意的是，其中113个高置信度关联由祖源特异性pQTL驱动，这些pQTL在欧洲人群中罕见或缺失，最显著涉及脂质代谢和心血管疾病。总之，本研究扩展了全球蛋白质基因组学景观，并建立了一个具有公共价值的遗传锚定蛋白质-表型关系图谱，为未来的遗传学、功能学和转化研究（包括药物靶点优先排序和风险-获益评估）提供了基础资源。
引言
蛋白质在维持细胞、组织和器官功能中发挥关键作用，包括酶、抗体、转运蛋白和结构蛋白。血浆蛋白水平，无论是健康细胞主动分泌还是患病细胞被动释放的，都能反映个体的健康和疾病状态。当与遗传和其他表型信息整合时，血浆蛋白质组学可为多种疾病的早期检测、风险预测、治疗和预防提供信息[1]、[2]、[3]、[4]。高通量蛋白质组学检测技术的最新进展使得利用极少量血浆样本即可经济高效地测量数千种蛋白质的血浆水平。通过在大规模人群研究中整合基因组学和蛋白质组学数据，可以获得关于血浆蛋白质组遗传结构的重大见解[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。当与临床相关表型的全基因组关联研究（GWAS）结合时，蛋白质数量性状位点（pQTLs）可作为孟德尔随机化（MR）和共定位分析的工具，用于识别推测的因果蛋白质-表型关系，并对新药或药物再利用靶点进行优先排序[13]、[14]、[15]、[16]。
最近，两种高通量亲和力蛋白质组学分析平台已应用于大规模人群研究，即基于抗体的Olink平台[17]和基于适配体的SomaScan平台[18]。值得注意的是，Olink Explore平台已被英国生物样本库制药蛋白质组学项目（UKB-PPP）用于测量54,219名参与者中的2923种血浆蛋白，从而发现了14,287个pQTL关联[19]。类似地，SomaScan v4检测（包含4907个适配体的测量）已被deCODE用于35,559名冰岛人，从而发现了18,084个pQTL关联[9]。deCODE研究还表明，GWAS目录中约12%的特征和疾病相关先导变异与至少一个SomaScan先导pQTL变异存在高度连锁不平衡（LD）[16]。因此，使用MR建立蛋白质与表型之间的因果关系提供了探索蛋白质在疾病风险和病因学中作用的机会，并识别潜在的新型治疗靶点。至少部分由于检测技术的差异，Olink或SomaScan检测鉴定的pQTL在既往研究中仅显示出中等可重复性[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。尽管如此，两种技术均能识别生物学上合理的平台特异性pQTL，同时使用Olink和SomaScan测量应能更全面地表征蛋白质组学景观及其与临床重要表型的关系。此外，它们还促进了跨平台重复验证和新型关联的鉴定。
迄今为止，几乎所有报道的大型蛋白质组学研究均针对欧洲血统人群。我们最近对3974名中国成年人中2923种Olink蛋白的分析鉴定了1704个先导pQTL关联，这些关联被精细定位到2734个由最可能因果变异组成的可信集（CSs）[25]。这些CSs中有相当一部分与UKB-PPP中Olink平台报道的CSs不重叠，表明在非欧洲人群中的蛋白质基因组学分析可以识别出更大规模欧洲血统研究未能捕获的信号。然而，SomaScan pQTL跨祖源可重复性的系统评估仍然有限。此外，之前deCODE的SomaScan GWAS基于约5000个适配体的检测，但随着技术进步，现在可以测量多达11,000个适配体[26]、[27]，为pQTL发现提供了新机会。另外，SomaScan包含靶向多种蛋白的适配体，以及被多个适配体靶向的蛋白，这些可以提供关于蛋白-蛋白相互作用、不同蛋白形式以及良性错义变异干扰检测的潜在表位效应的额外信息。
为弥补证据缺口，本研究旨在（1）使用SomaScan v4.1检测在来自中国慢性病前瞻性研究（CKB）的3965名中国参与者中表征约7000种蛋白质的遗传结构；（2）使用MR和共定位分析创建潜在因果蛋白质-性状关系的综合图谱；以及（3）将蛋白质-性状关系聚类为生物学上连贯的网络，以优先筛选用于治疗靶向和预防策略的蛋白质。
章节片段
研究人群
CKB研究设计的细节已在别处报道[28]、[29]。简言之，在2004年至2008年间，从中国5个城市和5个农村地区的一般人群中招募了512,726名年龄30–79岁的中国成年人。问卷数据、体格测量和血液样本由受过培训的卫生工作者在当地评估中心收集。在三次随访调查中收集了额外数据，涉及约5%的随机抽样
基线特征和研究设计
排除异常值后，3965名研究参与者的基线特征汇总于表S1（在线）。参与者的平均年龄为60.3岁（标准差11.5），53.7%为女性，48.8%来自城市地区。参与者被选入一个缺血性心脏病（IHD）病例-亚队列研究，患有IHD者平均比亚队列参与者年长约11岁，女性比例较低（45%对62%），高血压和糖尿病患病率较高，且具有更高的
讨论
我们使用一个整合框架系统地表征了东亚人群循环蛋白水平的遗传决定因素，填补了全球蛋白质基因组学资源的一个重大空白。约三分之一的分析蛋白至少携带一个pQTL，六分之一具有顺式-pQTL，这低于规模更大的欧洲队列报告的近乎完全覆盖，但考虑到我们较小的样本量和较低的统计功效，这在预期之内[9]、[19]。
结论
总之，本东亚蛋白质基因组学图谱显著扩展了在代表性不足的祖源中已知pQTL的景观，并为解读跨人群的蛋白质-性状关系提供了有价值的参考。当与来自欧洲、冰岛、日本、中国和北极队列的大型蛋白质组学资源一起审视时，我们的数据强调了包容祖源的蛋白质组学在生物标志物发现、药物靶点优先排序和机制洞察方面的重要性。
致谢
CKB基线调查和第一次复调查由香港嘉道理慈善基金会资助。长期随访和后续复调查由牛津大学Wellcome资助（212946/Z/18/Z、202922/Z/16/Z、104085/Z/14/Z和088158/Z/09/Z）、国家自然科学基金（82192901、82192904和82192900）、国家重点研发计划（2016YFC0900500）资助。英国医学研究理事会（MC_UU_00017/1、
Alfred Pozarickij|Baihan Wang|Ahmed Mohamed|Kuang Lin|Sam Morris|Christiana Kartsonaki|Neil Wright|Hannah Fry|Yiping Chen|Huaidong Du|Derrick Bennett|Ling Yang|Daniel Avery|Dan Valle Schmidt|Liming Li|Jun Lv|Canqing Yu|Dianjianyi Sun|Pei Pei|Junshi Chen|Robin G Walters
