《Neural Plasticity》：Spatiotemporal Remodeling of Neural Excitability Following Ischemic Stroke: Regional Mechanisms From the Infarct Core to Brainstem–Spinal Output Systems: A Structured Narrative Review
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缺血性脑卒中后神经兴奋性的变化影响病变进展、功能恢复及长期运动障碍。人们通常将这些变化简单理解为神经活动的增强或减弱，但这一观点无法解释兴奋性变化为何在不同阶段、不同脑区及不同机制层面存在差异，也无法解释这些变化为何既可造成损伤、又可促进恢复、还可导致适应不良
缺血性脑卒中后神经兴奋性的变化影响病变进展、功能恢复及长期运动障碍。人们通常将这些变化简单理解为神经活动的增强或减弱，但这一观点无法解释兴奋性变化为何在不同阶段、不同脑区及不同机制层面存在差异，也无法解释这些变化为何既可造成损伤、又可促进恢复、还可导致适应不良。在急性期，主要涉及的区域为梗死核心和缺血半暗带。在此阶段，兴奋性异常包括膜不稳定、持续性去极化、扩散性去极化（SDs）、液体微环境改变以及异常的神经血管反应。这些异常共同构成有害性兴奋性，使病变范围扩大。在亚急性期，主要基质转向梗死周围皮质、同侧初级运动皮质及双侧感觉运动网络。在此阶段，兴奋性变化以兴奋–抑制再平衡、过度紧张性抑制的降低、皮质反应性的恢复以及经验依赖性网络重组为特征，形成支持神经可塑性和功能恢复的修复性兴奋性。在亚急性期，兴奋–抑制再平衡成为恢复的关键突触机制，涉及谷氨酸能传递、γ-氨基丁酸（GABA）能紧张性和时相性抑制、突触缩放、树突重塑以及存活的梗死周围环路的活动依赖性精细调节。在慢性期，在部分患者中，主要基质进一步转向脑干–脊髓输出系统，其中替代性下行通路的代偿性募集可能促成异常协同运动、痉挛以及低分辨率运动控制，代表适应不良性高兴奋性。因此，我们认为卒中后兴奋性不应在静态的高/低兴奋性二分法中加以解读，而应依据其发生的时间、表达的解剖位置以及占主导的机制层面来定义。
论文主体内容总结
1. 引言
卒中在神经系统的多个层面破坏兴奋–抑制平衡。然而，卒中后兴奋性既非均匀增强，也非本质上具有损害性；其机制和功能后果随时间、解剖位置及神经基质的不同而变化。在急性缺血期，能量衰竭和离子梯度崩溃导致持续性细胞去极化、谷氨酸兴奋毒性及细胞毒性肿胀。反复的扩散性去极化（SDs）可进一步增加代谢需求并促进梗死扩展，尤其是在神经血管反应不足或出现矛盾性血管收缩时。在此早期阶段，过度兴奋性主要代表一种损伤放大过程。
随着卒中从损伤转向修复，兴奋性获得不同的功能角色。在亚急性期，GABA能抑制的变化、活动依赖性营养信号、轴突芽生、树突重塑及皮质图谱重组创造了一个短暂的可塑性许可环境。过度紧张性抑制的降低可能促进梗死周围反应性和运动恢复，而适当调控的时相性抑制可能稳定重组中的环路。因此，卒中后恢复不应被理解为泛化的兴奋或去抑制，而应被视为一种受时间约束的神经活动再平衡。
在系统层面，运动结局取决于皮质兴奋性、网络连接性和下行通路完整性之间的相互作用。当皮质脊髓束（CST）保持足够完整时，同侧运动活动的恢复通常与更好的结局相关。相反，严重的皮质脊髓损伤可能增加对对侧皮质网状脊髓束及其他间接下行通路的依赖。尽管这些通路可支持粗大力量和近端运动，但其过度募集可能促成异常协同运动、运动分化受损及痉挛。因此，行为改善可能反映通过残余皮质脊髓通路的修复，或通过选择性较低的脑干运动系统的代偿。
2. 综述方法
本文为叙述性综述，基于结构化且可重复的文献检索设计，旨在提供缺血性脑卒中后神经兴奋性时空重塑的机制性综合。检索PubMed/MEDLINE和Web of Science核心合集，时间从建库至2026年5月14日，最终检索于2026年7月25日执行。采用模块化检索策略，将缺血性脑卒中术语与三个主要机制领域结合：急性损伤性兴奋性、亚急性修复性兴奋性及慢性适应不良性兴奋性。共识别7081条记录，另有59条通过前后向引文检索获得。去除1412条重复后，5728条记录进入标题和摘要筛选，573篇进行全文评估，最终纳入118篇文献，包括28项人体临床研究、28项体内临床前研究及62篇背景机制性文献。
3. 缺血性脑卒中后兴奋性的多水平定义与总体框架
3.1 卒中后兴奋性是多水平概念而非单一电生理指标
卒中后兴奋性变化涵盖从急性组织损伤、功能恢复到慢性运动并发症的广泛神经生理现象。没有层级化定义，兴奋性容易被简化为神经活动的增强或减弱。这种简化掩盖了以下事实：卒中后结局不取决于单一区域内活动的单向变化，而取决于神经系统如何在特定代谢和结构背景下重新分配其响应、放大、传播及将输入转化为功能输出的能力。
3.2 兴奋性机制的四个水平
在膜水平，兴奋性反映离子梯度、静息膜电位、通道功能和去极化阈值。在突触水平，反映谷氨酸能兴奋与GABA能抑制之间的平衡、突触增益控制、树突整合及活动依赖性可塑性。在环路水平，反映局部和下行通路的募集与再加权，包括皮质脊髓、皮质网状、网状脊髓及脊髓反射环路。在网络水平，反映区域间连接性、半球间相互作用及分布式感觉运动整合。
3.3 兴奋性的三种功能取向：损伤性、修复性与适应不良性
急性期以损伤性兴奋性为主，离子稳态失败、SD和代谢崩溃促进病变扩展。亚急性期以修复性兴奋性为主，存活环路变得可塑性许可。慢性期在部分患者中进一步演变为适应不良性高兴奋性，以异常协同运动、痉挛和低选择性运动输出为特征。
3.4 本综述的两条主轴：疾病阶段与解剖位置
综述沿疾病阶段（急性、亚急性、慢性）和解剖位置（梗死核心与半暗带、梗死周围皮质与双侧感觉运动网络、脑干下行系统与脊髓输出层）两条交叉轴组织，进一步在膜、突触、网络和下行驱动四个机制水平分析。
4. 急性期：梗死核心与半暗带中的损伤性兴奋性
4.1 梗死核心：从电静默到持续性去极化
梗死核心的主要兴奋性异常不是功能性高兴奋性，而是严重能量衰竭导致的膜稳态进行性丧失。当脑血流量（CBF）降至约20 mL/100 g/min时，脑电图和诱发电位反应异常；降至约15–17 mL/100 g/min时显著抑制或消失。ATP产生减少、Na+/K+–ATP酶功能衰竭，跨膜离子梯度逐渐崩溃，膜电位趋向完全去极化，伴随自发和诱发电话动的抑制而非有效放电。这种状态更准确地应被描述为电化学衰竭。
4.2 半暗带：SD与动态病变扩展
缺血半暗带的电活动被抑制但能量代谢尚未完全停止，理论上可逆。其最关键的病理机制是反复传播的去极化。SD以约2–6 mm/min的速度缓慢传播，在缺血条件下每次去极化波增加能量需求、破坏离子梯度、加重细胞肿胀并进一步损害局部灌注，使组织从可逆功能障碍向不可逆梗死渐进转化。SD的发生率和持续时间与梗死体积增加及不良神经结局密切相关。
4.3 从离子崩溃到细胞肿胀：急性兴奋性异常的液体微环境
缺血期间Na+/K+–ATP酶衰竭伴随Na+、Cl?和水跨细胞区室的转移，导致神经元和星形胶质细胞快速肿胀。细胞外空间体积减小、迂曲度增加，脑脊液/组织间液交换受扰。无氧代谢、乳酸堆积和组织酸中毒加剧细胞应激，可能激活酸敏感离子通道1a（ASIC1a），增加Ca2+负载并加速神经元损伤。
4.4 神经血管耦合的逆转：从反应性血流到扩散性缺血
在正常灌注组织中，SD后通常伴随充血反应以恢复代谢平衡。在缺血或代谢脆弱组织中，血管反应可发生逆转，去极化后出现血管收缩和灌注进一步下降，这一过程称为反向神经血管耦合或扩散性缺血。去极化事件由此从暂时性扰动转变为进一步组织募集的驱动因素。
4.5 总结：急性期兴奋性异常的空间梯度
梗死核心以膜衰竭、持续性去极化和电静默为主；半暗带以反复SD和进行性代谢失稳为主；周围脆弱组织反映病理性去极化的传播和进一步募集的风险。急性期兴奋性应被理解为损伤性兴奋性。
5. 亚急性期：梗死周围皮质与双侧感觉运动网络中的修复性兴奋性
5.1 梗死周围皮质：从低反应性到可塑性许可状态
梗死周围皮质存在大量结构完整但功能受损的神经元，早期表现为低反应性、诱发电活动减弱、连接性减弱及输入–输出关系不稳定。恢复依赖于这些组织从过度抑制向可塑性许可状态的渐进转变。
5.2 突触兴奋–抑制平衡的重置：从过度紧张性抑制到受控去抑制
亚急性期核心机制之一是局部兴奋–抑制平衡的重置。梗死周围环路中过度的突触外GABAA受体介导的紧张性抑制表现为持续性背景制动，降低神经元输入–输出增益。恢复相关的去抑制并非不加选择地增强兴奋，而是受控地降低过度抑制张力，为选择性突触强化和网络再加权重新开放可能性。
5.3 皮质反应性的恢复：同侧M1兴奋性的变化及其限度
亚急性期患侧初级运动皮质（M1）最常见的变化不是过度活跃，而是从初始抑制状态逐渐恢复运动皮质–CST对刺激的反应性。恢复与患侧M1阈值的降低及其反应性的恢复相关。对侧半球的作用取决于病变位置、结构储备和CST完整性，可能是适应性的、中性的或适应不良的。
5.4 网络重组：从局部去抑制到跨区域再整合
有效恢复需要两个关联过程：局部环路必须对输入和训练作出响应，同时这些局部变化必须在分布式网络中传递、同步和稳定。轴突芽生、树突棘周转、突触重塑和区域间连接性变化表明神经系统不仅恢复原有通路，还在主动构建新的功能输出路径。恢复高度依赖经验和任务特异性训练。
5.5 亚急性期的双重约束：恢复窗口为何存在且有限
梗死周围组织虽可存活但结构脆弱、代谢易损，修复性去抑制必须受到严格调控。恢复程度受残余结构基质（包括CST完整性）的强烈约束。修复性兴奋性具有强时间依赖性，随着窗口收窄，网络逐渐稳定，自发可塑性下降，需要更高的训练强度才能实现进一步改善。
5.6 总结：跨皮质区域兴奋性变化的修复意义
亚急性期兴奋性变化与急性期损伤性兴奋性根本不同。梗死周围皮质提供局部可塑性基质，同侧M1重建输出可募集性，对侧半球构成动态调节背景，分布式感觉运动网络决定局部反应性能否转化为功能恢复。
6. 慢性期：脑干–脊髓输出系统中的适应不良性高兴奋性
6.1 慢性期输出重组：皮质脊髓选择性不足与脑干–脊髓驱动的相对优势
慢性异常运动输出的定义性特征不是持续性泛化皮质高兴奋性，而是高选择性皮质脊髓控制未能充分重建。在CST和皮质网状通路严重受损的患者中，运动输出日益依赖替代性下行系统，特别是皮质网状脊髓和网状脊髓相关通路。这些通路输出更弥散、双侧化且选择性较低，可支持残余近端和粗大运动输出，但无法等效替代皮质脊髓对远端分化运动和精细运动技能的控制。痉挛和异常协调更符合皮质网状脊髓和网状脊髓通路主导且高度兴奋的框架，而运动恢复更依赖于患侧皮质脊髓系统的有效重组。慢性期管理的关键不是简单抑制所有替代输出，而是减少其对异常协调和低选择性运动的控制，使残余皮质脊髓控制尽可能重新获得对任务相关运动的支配。
