血浆阿尔茨海默病生物标志物联合主客观认知筛查的诊断准确性提升研究

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Improving the Diagnostic Accuracy of Plasma Alzheimer's Disease Biomarkers With Objective and Subjective Cognitive Screening

　　

专业术语翻译的摘要部分 背景：基于血液的生物标志物（blood-based biomarkers, BBMs）正越来越多地被用于识别阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）病理，并可能在早期疾病筛查和临床试验参与者筛选中发挥重要作用。然而，其在认知障碍不同阶段的诊断性能尚不明确。本研究旨在探讨血浆生物标志物预测淀粉样蛋白病理的能力是否会因认知筛查测量的表现而异。 方法：研究对象为来自社区范德比尔特记忆与衰老项目（Vanderbilt Memory and Aging Project）的老年人（N=154；平均年龄=72±6岁；37%为轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI））。研究人员采用Quanterix Simoa技术测量了血浆磷酸化tau蛋白231（phosphorylated tau, p-tau231）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）。淀粉样蛋白阳性状态由脑脊液β-淀粉样蛋白42/40比值<0.072定义。客观认知障碍定义为蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）得分≤26；认知主诉通过单一项目的自我报告进行评估。逻辑回归和分层受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析用于评估生物标志物与淀粉样蛋白状态之间的关联，并通过DeLong检验比较ROC曲线下面积（area under the ROC curve, AUC）。 结果：47%的参与者为淀粉样蛋白阳性。较高的血浆p-tau231水平与淀粉样蛋白阳性的几率增加相关（OR=1.18, p<0.001; AUC=0.73）。在无主观认知担忧的个体中，其判别准确性（AUC=0.85）显著高于有担忧的个体（AUC=0.67; p=0.02）。血浆GFAP也与淀粉样蛋白阳性相关（OR=1.01, p<0.001; AUC=0.75），并且在有客观认知损害的参与者中（AUC=0.82）显示出比无损害个体（AUC=0.63; p=0.03）更高的准确性。 结论：血浆p-tau231和GFAP与淀粉样蛋白病理相关，但其诊断准确性因认知筛查结果而异，这突显了在解读基于血液的生物标志物时整合简短认知评估的价值。

论文解读文章

一、研究背景与目的

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其病理改变常在临床症状出现前多年就已开始。基于血液的生物标志物（BBMs）因其微创、易获取的特点，正逐渐成为大规模早期筛查和临床试验参与者筛选的有力工具。其中，血浆磷酸化tau蛋白231（p-tau₂₃₁）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是两个备受关注的候选标志物。p-tau₂₃₁被认为反映早期淀粉样蛋白积累的生化反应，而GFAP则指示星形胶质细胞激活，与已建立的淀粉样蛋白斑块和相关炎症反应有关。

然而，现有研究表明，不同BBMs反映了AD病理及神经生物学过程中不同的方面，且这些过程会随疾病进展而变化。因此，不考虑患者所处的临床阶段，可能会增加对BBM结果的错误解读风险。尽管全面的神经心理学评估是确定认知诊断的金标准，但在初级保健等场景中实施较为困难。因此，研究人员提出，利用非常简短的认知筛查工具（如客观认知测试和单项目主观认知主诉评估）来划分疾病阶段，可能有助于提高BBMs的解读准确性。

本研究旨在探究两种有前景的BBMs（p-tau₂₃₁和GFAP）在不同认知阶段（由简短认知筛查工具界定）预测脑脊液（CSF）淀粉样蛋白阳性的诊断准确性。研究人员假设，基于参与者在认知筛查测量中的表现，这两种血浆生物标志物预测CSF淀粉样蛋白阳性的能力会有所不同。研究结果有望为早期筛查环境中BBMs的解读提供依据，并优化识别可能受益于确证性生物标志物检测或AD临床试验参与的个体策略。

二、关键技术方法概述

1. 1.
   研究队列与样本：数据来源于社区为基础的纵向观察性队列研究——范德比尔特记忆与衰老项目（VMAP）。本研究为基线数据的横断面分析，最终纳入154名参与者（平均年龄72.4岁，67%男性，93%为非西班牙裔白人，37%为轻度认知障碍MCI）。
2. 2.
   认知状态评估：
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     客观认知评估：采用蒙特利尔认知评估（MoCA）作为简短客观认知表现指标。得分≤26分被归为低表现组（MoCA-low），>26分为高表现组（MoCA-high）。
   • •
     主观认知评估：采用记忆功能问卷（MFQ）中的一个单项问题：“您如何评价您的记忆在您所遇到的问题类型方面的表现？”将回答“有一些问题”（评分1-5）归类为有认知主诉（CC+），“没有问题”（评分6-7）归类为无认知主诉（CC-）。
3. 3.
   体液采集与生化分析：
   • •
     血浆与CSF采集：所有参与者均进行空腹静脉采血和腰椎穿刺。血浆和CSF样本立即分装并在-80°C保存。
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     生物标志物测量：血浆p-tau₂₃₁和GFAP使用Quanterix Simoa HD-X分析仪定量。CSF中Aβ₄₂和Aβ₄₀浓度使用商业化的酶联免疫吸附测定法（Fujirebio）测量。
   • •
     淀粉样蛋白状态定义：CSF淀粉样蛋白阳性定义为Aβ_42/40比值<0.072。
4. 4.
   统计分析：
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     使用逻辑回归模型评估BBMs与CSF淀粉样蛋白状态的关联，并调整年龄、性别和种族/民族协变量。
   • •
     通过受试者工作特征（ROC）曲线比较各预测因子在由MoCA表现和主观认知状态定义的亚组中的性能，并使用DeLong检验比较曲线下面积（AUC）。

三、主要研究结果

3.1 参与者特征

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  154名参与者中，47%为淀粉样蛋白阳性。与淀粉样蛋白阴性组相比，阳性组男性比例更低、MoCA得分更低、更可能有认知主诉（CC）、更可能是载脂蛋白E ε4（APOE ε4）携带者，并且更可能患有MCI。

3.2 血浆p-tau₂₃₁预测CSF淀粉样蛋白状态

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  在整个样本中，血浆p-tau₂₃₁与淀粉样蛋白阳性显著相关（OR=1.180, p<0.001; AUC=0.73）。
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  按MoCA表现分层后，p-tau₂₃₁在MoCA-low组（AUC=0.73）和MoCA-high组（AUC=0.73）中均与淀粉样蛋白阳性显著相关，两组间的判别准确性无显著差异（ΔAUC=-0.002, p=0.98）。
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  按认知主诉（CC）状态分层后，p-tau₂₃₁在CC+组（AUC=0.67）和CC-组（AUC=0.85）中均与淀粉样蛋白阳性显著相关。但CC-组的判别准确性显著更高（ΔAUC=0.18, p=0.02），这主要由CC-组极高的特异性（88%）驱动。

3.3 血浆GFAP预测CSF淀粉样蛋白状态

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  在整个样本中，GFAP与淀粉样蛋白阳性显著相关（OR=1.010, p<0.001; AUC=0.75）。
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  按MoCA表现分层后，GFAP在MoCA-low组中与淀粉样蛋白阳性显著相关（AUC=0.82），但在MoCA-high组中不相关（AUC=0.63）。两组间的AUC存在显著差异（ΔAUC=-0.19, p=0.03），主要由MoCA-low组显著更高的敏感性（77% vs. 28%）驱动。
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  按CC状态分层后，GFAP在CC+组中与淀粉样蛋白阳性显著相关（AUC=0.74），但在CC-组中不相关（AUC=0.72），两组间判别准确性无显著差异（ΔAUC=-0.02, p=0.87）。

四、讨论与结论

讨论总结：本研究发现，两种BBMs（p-tau₂₃₁和GFAP）的整体诊断价值得到确认，但其最佳应用场景取决于个体的认知状态。p-tau₂₃₁在无主观认知主诉的个体中表现最佳，这可能是因为在淀粉样蛋白阴性且无主诉的个体中，其水平极低，使得阴性结果具有很高的确定性。而在有主诉的个体中，部分淀粉样蛋白阴性的个体也可能因p-tau₂₃₁在极早期即开始升高而出现假阳性，从而降低了其特异性。这表明p-tau₂₃₁对于识别处于疾病极早期、症状尚不明显但有潜在病理改变的个体（如预防性试验的目标人群）特别有价值。

相反，GFAP在有客观认知损害的个体中表现更佳。这是因为GFAP反映的是星形胶质细胞激活，这一过程通常在淀粉样蛋白斑块形成并引发局部炎症后才加剧，而此时认知改变也更为常见。在有认知障碍的群体中，GFAP水平的升高更可能指向真正的AD病理及相关炎症反应。而在认知正常的个体中，非AD原因（如正常衰老、小血管疾病）也可能导致GFAP升高，增加了变异性，削弱了其区分能力。因此，GFAP更适合用于识别那些已处于疾病进展后期、适合参与症状治疗试验的个体。

研究结论：在无痴呆的老年人中，血浆p-tau₂₃₁和GFAP均是潜在淀粉样蛋白病理的强有力指标，但其准确性因简短认知筛查措施的结果而异。血浆p-tau₂₃₁在无记忆担忧的个体中具有更高的诊断准确性，而血浆GFAP则在有可测量认知困难的个体中更为准确。这些发现强调了BBMs在不同个体中并非具有一致的性能，结合主观和客观认知测量可以改善对其结果的解读。将简短的认知筛查措施与BBMs相结合，可以增强对淀粉样蛋白阳性个体的早期识别，并改进临床试验入组策略。随着BBMs向更广泛的临床应用迈进，此类方法可能最终有助于指导未来的筛查项目，包括在初级保健环境中的应用。