帕金森病首次与复发性跌倒预测模型的开发与外部验证：影像及体液生物标志物的增量价值

《Annals of Neurology》：Prediction of First and Recurrent Falls in Parkinson's Disease

　　

专业术语翻译的论文摘要 目的：开发并外部验证帕金森病（Parkinson‘s disease, PD）患者下一年度跌倒的预测模型，并评估影像及体液生物标志物的增量价值。 方法：研究人员在帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）队列中开发预测模型，并在宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania, UPenn）队列中进行外部验证。研究人员分别评估了无当前或既往跌倒史访视中的首次跌倒（incident falls），以及当前有跌倒访视中的复发性跌倒（recurrent falls）。计算了受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC）、精确率-召回率曲线下面积（area under the precision-recall curve, AUPRC），并基于开发队列定义了风险分层。 结果：首次跌倒模型包含运动障碍学会-统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society–Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS Part III）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）和老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale, GDS），在773个访视对中开发，在589个访视对中验证。在PPMI中AUROC为0.704（95%置信区间[CI] = 0.653–0.750），在UPenn中为0.630（95% CI = 0.564–0.687）。在UPenn中，从低风险组到高风险组，首次跌倒风险从7.1%增至18.5%。复发性跌倒模型包含Hoehn和Yahr分期（Hoehn and Yahr, H&Y）、GDS和符号数字模式测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT），在302个访视对中开发，在137个访视对中验证。在PPMI中AUROC为0.683（95% CI = 0.623–0.753），在UPenn中为0.641（95% CI = 0.538–0.732）。在UPenn中，从低风险组到高风险组，复发性跌倒率从22.2%增至65.0%。探索性生物标志物增强在PPMI中对临床模型的区分度有适度改善，但在外部验证中并未体现，且估计值不精确。 解释：临床指标可以中等区分度识别PD患者下一年度的跌倒风险，尽管性能在外部验证中有所衰减。探索性生物标志物在开发队列中提供了适度的增量价值，但在外部验证中未得到证实。《神经病学年鉴》（ANN NEUROL）2026年刊发。

论文解读文章

一、研究背景与研究问题

跌倒（falls）是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者发病率和死亡率的主要原因之一，导致功能衰退、丧失独立性、早期入住护理机构以及显著更高的医疗成本。超过60%的PD患者会在病程中经历一次跌倒，而复发性跌倒十分常见。尽管其临床影响巨大，有效的跌倒预防策略仍然有限。针对预防跌倒的药物试验大多结果为阴性或不确切，凸显了改进风险识别的必要性。

当前跌倒预测面临的核心挑战在于，未来跌倒最强的预测因子是既往跌倒史。既往跌倒对于复发性跌倒风险的预测很有价值，但当目标是识别首次跌倒事件前的个体时，这一信息天然不可得。这种区别在临床上至关重要，可能需要不同的建模策略。多种运动和非运动特征，包括姿势不稳和步态困难（postural instability and gait difficulty, PIGD）、认知损害和抑郁症状，已被证明与PD患者的跌倒相关。然而，仅基于临床变量的前瞻性预测显示出中等区分度，且跨队列的外部验证十分有限。神经退行性变和疾病进展的标志物可能为跌倒易感性提供互补性见解，例如结构性脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）测量指标、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）α-突触核蛋白种子扩增实验（seed amplification assays, SAAs）的定量参数以及阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD）相关生物标志物等。因此，有必要对这些生物标志物在跌倒预测中的潜在价值进行深入探究。

二、研究设计与结论

研究人员利用帕金森进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）队列的数据开发了纵向预测模型，并在独立的宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania, UPenn）队列中进行了外部验证。研究建模了两个临床意义不同的结局：在无当前或既往跌倒史的访视中预测首次跌倒（incident falls），以及在当前有跌倒的访视中预测复发性跌倒（recurrent falls）。研究得出的主要结论是：临床指标能够以中等区分度区分PD患者下一年度跌倒的风险组别，但区分度在外部验证中有所下降，模型高估了绝对风险，但仍保持了风险分层的排序。在外部验证中，首次跌倒的低风险组与高风险组之间的绝对风险差异为11.4%，复发性跌倒的这一差异为42.8%。探索性生物标志物分析带来了不一致的增量改善，其解释受限于较小的生物标志物亚组和外部验证中的不确定性。这些发现共同支持进一步评估将临床风险分层用于试验设计和跌倒预防策略。

三、主要关键技术方法

1. 1.
   数据来源与队列：研究使用了两个纵向队列。开发队列为PPMI，是一个多中心观察性研究，旨在识别PD进展的生物标志物。外部验证队列来自宾夕法尼亚大学（UPenn），参与者自2009年起被纳入一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的纵向观察性研究。
2. 2.
   变量选择与处理：研究人员对PPMI和UPenn队列的变量进行了协调统一，映射等效变量。临床和人口学变量包括年龄、性别、教育年限、病程、左旋多巴等效日剂量（LEDD）、运动障碍学会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第二部分和第三部分评分、Hoehn和Yahr分期（H&Y）、PIGD评分、蒙特利尔认知评估（MoCA）、老年抑郁量表（GDS）等多种认知和行为量表。影像变量包括结构性MRI的全局体积测量值和多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（DaTscan）的纹状体结合比。体液生物标志物包括CSF α-突触核蛋白SAA状态和反应动力学、血浆磷酸化tau 217以及CSF AD相关生物标志物。
3. 3.
   统计分析方法：所有统计分析均使用R软件4.5.2版进行。采用单变量逻辑回归筛选候选预测因子，并基于效应量、稳定性和临床可解释性选择最强的变量。分别建立了首次跌倒和复发性跌倒的多变量逻辑回归模型。模型区分度通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）进行评估，并使用参与者层面的自助重抽样法估计置信区间。风险分层基于开发队列中预测概率的三分位数定义，并直接应用于验证队列。校准度通过校准截距和斜率进行评估。此外还进行了敏感性分析（如多重插补、限制随访时间）、算法公平性分析和探索性生物标志物分析。

四、研究结果

主要临床跌倒预测模型

在完整病例分析中，首次跌倒模型在PPMI开发队列中表现出中等区分度，AUROC为0.704（95% CI = 0.653–0.750），AUPRC为0.311（95% CI = 0.252–0.385）。在UPenn外部验证中，区分度下降，AUROC为0.630（95% CI = 0.564–0.687），AUPRC为0.210（95% CI = 0.162–0.273）。复发性跌倒模型同样在PPMI开发队列中表现出中等区分度，AUROC为0.683（95% CI = 0.623–0.753），AUPRC为0.768（95% CI = 0.687–0.843）。在UPenn外部验证中，区分度下降，AUROC为0.641（95% CI = 0.538–0.732），AUPRC为0.725（95% CI = 0.624–0.820）。

敏感性分析结果与主要完整病例模型基本一致。在PPMI开发队列中，自助法内部验证得到的乐观校正后AUROC，首次跌倒为0.687（95% CI = 0.643–0.731），复发性跌倒为0.651（95% CI = 0.590–0.710）。在外部验证中，两个模型都高估了UPenn队列中的绝对风险。

基于PPMI开发队列定义的三分位风险分层，在两组队列中均能有效分离观察到的跌倒发生率。在PPMI中，低、中、高风险组的首次跌倒发生率分别为6.6%、13.6%和31.0%；在UPenn中分别为7.1%、9.8%和18.5%。复发性跌倒的发生率也呈现类似的梯度，在PPMI中分别为45.5%、60.0%和77.2%；在UPenn中分别为22.2%、48.0%和65.0%。

算法公平性分析

模型在不同性别间表现出相似的性能。在复发性模型中满足了人口统计学均等性，即男性和女性被分配到各风险组的比例相似，但在首次跌倒模型中，女性更常被分配到较高风险组，这与性别的显著效应一致。结局检验显示，在每个风险层内，两性的观察跌倒率相似。

探索性分析

探索性生物标志物分析显示，在PPMI队列中，特别是多模态组合时，有小幅改善，但在外部验证中增益不一致。α-突触核蛋白SAA生物标志物在PPMI中对首次和复发性跌倒均有小幅增益，但这些效果未能推广至UPenn，且在较小的复发性跌倒队列中不精确。MRI全脑/颅内体积比（total brain/ICV ratio）也呈现类似模式，即在PPMI中有改善，但在外部验证中没有。DaTscan在PPMI内部提供的增量信号极小，且未进行外部验证。在多模态组合中，加入MRI全脑/颅内体积比和SAA最大斜率（maxslopemed）产生了最一致的模式，即在PPMI中改善了区分度，并在UPenn中得到了适度保持，但由于外部样本量小，估计值不精确。

五、讨论总结与研究结论翻译

讨论总结：研究发现表明，临床指标能够以中等区分度区分PD患者下一年度首次和复发性跌倒的风险组别。区分度在外部验证中有所下降，模型高估了绝对风险，但保留了预测风险分层的排序能力。外部验证中，低风险组与高风险组之间的绝对风险差异，首次跌倒为11.4%，复发性跌倒为42.8%。探索性生物标志物分析带来的增量改善不一，其解释受限于较小的生物标志物子集和外部验证中的不确定性。这些发现共同支持进一步评估将临床风险分层用于试验设计和跌倒预防策略。与既往研究相比，本研究的首次跌倒模型任务更为艰巨，即在无当前或既往跌倒史的个体中预测未来一年的首次跌倒并进行外部验证。模型所包含的预测因子反映了已知的跌倒风险因素，且两个模型有所不同，这可能反映了不同风险状态下主导因素的差异。外部验证中区分度和校准度的下降可能源于队列差异、预测因子可用性以及量表转换带来的测量误差。算法公平性分析显示模型在不同性别间整体表现公平。影像和体液生物标志物增强模型应被视为探索性，其在开发队列中的改善未能在外部验证中维持，可能与检测方法的局限性、样本富集导致的平台效应以及标记物的区域特异性有关。

研究结论翻译：PD患者下一年度的跌倒可以通过常规可获得的临床指标进行中等区分度的预测和风险分层。运动严重程度、疾病阶段、认知功能和抑郁症状是最具信息量的预测因子。探索性影像和体液生物标志物分析产生了不一致的增量改善，需要在更大的队列中进一步评估。总体而言，这些模型为进一步评估风险分层方法提供了一个框架，包括在试验设计中用于识别短期高风险人群的应用。