《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Patients with Chronic Inflammatory Diseases Can Experience Higher Exposure of Small Molecule Drugs than Healthy Volunteers: An Analysis of Recently Approved Drugs
慢性炎症长期以来被认为可下调某些细胞色素P450（CYP）酶——即许多小分子药物I相代谢的主要酶——的活性，这可能导致慢性炎症性疾病患者相较于健康志愿者（HVs）出现更高的药物暴露量。忽视药代动力学（PK）中这一潜在差异，可能对从健康志愿者到患者概念验证（POC）研究的剂量转换产生多重影响：剂量探索研究设计欠优化，以及因安全边际被高估而导致不良事件风险增加。然而，这种疾病-药物相互作用（disease–drug interaction）在过去药物开发中很少被前瞻性考虑。本综述旨在量化过去15年间美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于重要慢性炎症适应症的小分子药物中，患者相较于健康志愿者表观清除率（CL/F）降低的程度。基于已报道的群体药代动力学（population PK）分析结果，在所选的适应症获批的20种小分子药物中，有25%（5/20）的药物在患者中的药时曲线下面积（AUC）较健康志愿者显著升高超过25%。作为共同特征，这五种药物均主要经CYP3A4或CYP2C19代谢，且其中四种药物的代谢对其消除的贡献超过50%。上述发现凸显了在将剂量预测从健康志愿者外推至患者时，评估药物对慢性炎症状态下代谢活性变化的敏感性的必要性。
论文主体内容总结
引言
尽管新型药物模态不断取得进展，小分子药物在许多治疗领域仍是主导模态。若预期无严重毒性（如遗传毒性、细胞毒性或免疫抑制），首次人体（first-in-human）研究通常在健康志愿者（HVs）中进行，以表征新型小分子药物的安全性和药代动力学（PK）。首次患者研究的剂量因此基于在健康志愿者中获得的PK数据来选择。然而，小分子药物的PK/ADME特性在健康人群与患者/疾病人群之间保持一致这一隐含假设可能过于简化。因此，谨慎地将剂量-暴露关系从健康志愿者转换至患者，是确保患者中概念验证（POC）研究信息充分且安全的关键步骤。
上述考量对于针对慢性炎症性疾病开发的小分子药物尤为重要，因为慢性炎症可显著改变药物处置。促炎细胞因子水平升高和急性期反应长期以来被认为可下调关键药物代谢酶（尤其是CYP酶）和转运体，并增加急性期蛋白浓度。这些差异可导致患者（尤其是口服给药药物）的表观清除率（CL/F）降低，从而产生较健康志愿者更高的暴露量。因此，仅基于健康志愿者PK为患者POC研究选择的剂量可能无法完全覆盖剂量-反应关系的动态范围。
既往关于炎症对药物处置影响的综述多为叙述性综述，或仅关注药物代谢酶（DMEs）和转运体而未涉及清除率。因此，尽管慢性炎症下调DMEs是经常被描述的现象，但针对慢性炎症性疾病适应症的小分子药物在多大程度上受到患者CL/F降低的影响仍不清楚。本综述旨在：（i）系统量化慢性炎症性疾病对近期获批小分子药物CL/F的影响；（ii）讨论观察到的CL/F降低的潜在机制；（iii）提出在临床药物开发中应对患者暴露量可能高于健康志愿者这一可能性的策略。
由于慢性炎症性疾病谱系非常广泛且术语使用有时不一致，本分析限定于以下适应症：类风湿关节炎（RA）、银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）、炎症性肠病（IBD，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD））、多发性硬化（MS）、特应性皮炎（AD）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和血管炎。
方法
为识别可能包含量化患者与健康志愿者之间CL/F差异信息的药物和适应症相关示例，文献检索聚焦于FDA近期批准的药物。检索了Drugs@FDA数据库中2010年1月至2024年12月期间"Type 1: new molecular entity"（NME）的新药申请（NDAs），筛选针对上述任一慢性炎症性疾病适应症的小分子药物。
对识别出的NDA的Summary Basis of Approval（SBA）文件进行审阅，提取健康志愿者与患者之间CL/F差异的信息。信息通常分为三类：CL/F差异的陈述（有时未量化）、通过非房室分析（NCA）分别获得的患者和健康志愿者的CL/F值，以及健康志愿者和患者人群合并群体PK分析中的疾病相关协变量效应。由于以下局限性，NCA获得的研究结果不适用于本分析：未考虑健康志愿者与患者研究人群之间相关人口学特征（如年龄、性别、体重、肝肾功能）的差异、对样本数量和信息的依赖性、对外推面积百分比的依赖性以及对半衰期的强假设。相比之下，群体PK分析能适当整合跨研究数据，并能可靠量化健康志愿者与患者之间CL/F的差异。因此，为准确评估疾病相关效应，分析聚焦于群体PK分析的报告结果。
在每个NDA中，审阅了"Clinical Pharmacology Review"、"Multi-Discipline Review"或"Integrated Review"中的"General Pharmacology and Pharmacokinetic Characteristics"部分（查找患者与健康志愿者之间PK差异的陈述）以及"population PK Analysis"部分（获取群体PK模型参数的典型值（TVs）和不确定性以及疾病或炎症相关协变量）。为阐明观察到的CL/F差异的潜在原因，进一步审阅了FDA标签中"12.3 Pharmacokinetics"部分，获取给药途径、绝对口服生物利用度、代谢途径以及尿和粪便中原形药物回收分数等信息。
为评估群体PK分析所得CL/F差异估计的置信度，还检查了相应协变量效应的参数不确定性（以相对标准误（% RSE）表示）。为准确表示该置信度（尽管各模型协变量参数化方式不同），根据报告的健 康/疾病协变量参数化方式模拟了10,000名健康志愿者和患者的CL/F，未考虑个体间变异（IIV），所有其他协变量采用参考值。由此获得每种含二元健康/疾病协变量的群体PK模型药物的患者与健康志愿者CL/F差异的置信区间。
结果
通过检索Drugs@FDA数据库，识别出2010年1月至2024年12月期间FDA批准的461项NDAs。其中，共20种小分子药物针对指定的慢性炎症性疾病适应症。20项NDAs中有16项包含患者与健康志愿者之间观察到的PK差异陈述，其中6/16项NDA陈述患者CL/F较低。20项NDAs中有17项报告了群体PK分析结果，其中9/17模型包含CL/F上的健康/疾病协变量。在这九个模型中，协变量效应均提示患者CL/F较低，范围从?5.6%（ozanimod（UC））至?47.3%（tofacitinib（RA）），平均差异为?23.8%。
总体而言，基于作者评论或报告的群体PK分析，50%（10/20）的NDAs提示患者CL/F存在一定程度的降低。其中50%（5/10）的药物的CL/F差异不超过?20%，可能不能归因于疾病-药物相互作用。其余50%（5/10）的药物（tofacitinib和upadacitinib（RA）、abrocitinib（AD）、apremilast（PsA）和avacopan（ANCA相关性血管炎）），群体PK分析提示CL/F差异超过?20%，相当于暴露量升高超过25%。这五种药物的代谢对其消除均有显著贡献，尿和粪便中原形药物回收率最高为62%，绝对口服生物利用度介于60%至80%之间（upadacitinib未报告），提示可能存在首过代谢或不完全吸收。此外，这五种药物主要经CYP3A4或CYP2C19代谢。
35%（7/20）的药物未报告PK差异，且群体PK模型未包含显著的CL/F健康/疾病协变量。值得注意的是，这七种药物中有六种针对MS适应症。尽管这些药物几乎均被广泛代谢（dalfampridine（MS）除外，其90%剂量以原形药物经尿液回收），但它们主要经非CYP途径代谢，例如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）或磺基转移酶（SULT），或经CYP3A4和CYP2C19以外的其他CYP酶代谢。其余15%（3/20）的药物（baricitinib（RA）、tapinarof（PsO）和crisaborole（AD）），因SBA中数据缺乏而无法得出明确结论。
许多针对慢性炎症性疾病的药物具有抗炎作用。对于这些药物，可预期清除率随时间变化，即随着治疗使炎症改善和炎症细胞因子水平降低，应答者的酶活性增加、CL/F增加。然而，仅abrocitinib（AD和PsO）的群体PK模型实现了时间依赖性CL/F，但表现为随时间递减的CL/F。
值得注意的是，血浆蛋白结合（PPB）通常仅在体外或在肾/肝功能不全（RI/HI）受试者和健康对照中测定，缺乏所研究适应症的健康志愿者与患者之间PPB差异的信息。对于seladelpar（PBC），报告了不同程度HI的PBC患者的游离分数，但无健康对照，也未与健康受试者或非PBC HI受试者进行统计学比较。
森林图显示了通过分析群体PK模型获得的CL/F差异估计值。对于最终模型中未包含健康/疾病协变量效应或未报告观察到PK差异的药物，假设CL/F差异不具有临床相关性，并将置信区间设置为对应于通常的"无效应"界限?20%和+25%。对于无法得出陈述的三种药物，因无可用信息而未绘制估计值或置信区间。
对于所有群体PK分析中包含二元健康/疾病协变量的药物，患者的CL/F均较低。此外，这些药物的95%置信区间均不包含零。因此，参数精度足以得出结论：对于所有协变量效应提示CL/F存在差异的药物，患者的CL/F均显著低于健康志愿者。此外，具有显著效应的五种药物的置信区间完全低于?20%，可确证这些药物确实受到CYP抑制的显著影响。
讨论
本综述汇编了2010年1月至2024年12月期间FDA批准用于慢性炎症性疾病的小分子药物。陈述的差异和报告的群体PK分析提示，这些疾病患者的CL/F可能显著低于健康志愿者。为便于情境化理解，可将慢性炎症过程导致的CL/F降低程度（疾病-药物相互作用）与肇事药物对代谢酶的抑制程度（药物-药物相互作用）进行比较。据此，应用国际人用药品注册技术协调会（ICH）M12药物相互作用研究指南的分类体系，该疾病-药物相互作用可被视为弱相互作用，因为所分析的20种小分子药物中有5种的CL/F降低了?20%至?50%。然而，必须考虑药物的治疗窗（窄/宽）和上限，以评估1.25至2倍的潜在暴露量增加是否具有临床相关性。
炎症性疾病的疾病-药物相互作用的程度还取决于：（i）疾病类型；（ii）疾病状态和炎症严重程度；（iii）药物对受炎症过程影响的DME活性变化的敏感性。在可能发生相关疾病-药物相互作用的情形下，炎症性疾病患者中小分子药物的全身暴露量可能高于健康志愿者这一观察结果表明，在为作用机制（POM）或II期概念验证（POC）研究设定剂量之前，掌握目标患者人群的PK至关重要。在单次/多次递增剂量（SAD/MAD）研究在健康志愿者中进行的范式中，患者中的早期POM/POC研究可受益于导入期PK评估队列，及时分析PK数据以验证所选剂量的适当性并酌情实现剂量调整。结合健康志愿者PK数据（例如在群体PK中使用贝叶斯方法），可量化患者暴露量出现临床意义差异的可能性，并理解对POM/POC研究中剂量选择的影响。
此外，某些炎症性疾病患者全身暴露量较高的发现，为在健康志愿者完成SAD阶段后于I期MAD阶段即早期推进至患者提供了进一步支持和PK依据，而非在健康志愿者中完成SAD和MAD两个阶段。此外，为降低安全性（边际）不确定性并避免额外研究（如全面QT（TQT）研究），先前的健康志愿者研究应精心设计，以允许研究足够高的剂量/暴露量，覆盖患者暴露量增加以及高暴露情景（根据QTc风险评估）。及时收集患者PK数据并整合分析健康志愿者和患者的PK数据，将有助于量化和评估这些人群之间暴露量差异的影响，以及其对临床药理学项目设计和相关模型引导的药物开发框架（如生理药代动力学（PBPK）建模）的影响，以桥接从健康志愿者到患者的临床药理学证据。
健康志愿者与患者之间全身暴露量的观察差异不太可能由单一因素或机制解释，可能是多因素所致。文献中描述的潜在机制包括：CYP酶下调导致的代谢活性降低、转运体下调导致的肝细胞分布减慢，以及对于高固有清除率药物，血浆蛋白水平升高导致的游离分数降低。
CYP酶的下调
多种促炎细胞因子（特别是IL-6、TNF-α、IFN-γ和IL-1β）长期以来被认为可抑制多种CYP酶的表达或活性，尤其是CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9和CYP1A2。tofacitinib的NDA中将CYP酶下调引用为观察差异的潜在原因。这些既往发现佐证了本综述的观察结果，即主要经CYP3A4或CYP2C19代谢的药物在炎症性疾病患者中CL/F显著降低。
关于经CYP2C9或CYP1A2代谢的药物：siponimod（MS，主要经CYP2C9广泛代谢）的NDA中提供的群体PK模型未包含健康志愿者数据。然而，在基于健康志愿者和少量MS患者数据开发的先前群体PK模型中，估计患者较健康志愿者CL/F低?11.9%。此外，seladelpar（PBC，主要经CYP2C9广泛代谢）和abrocitinib（AD，除CYP2C19外还经CYP2C9代谢）分别报告了?13.8%和?38.7%的较低CL/F。deucravacitinib（PsO，显著经CYP1A2代谢）的群体PK模型报告了较小的效应，CL/F降低?14.2%。最后，apremilast（PsA）报告CL/F降低?36.2%，除CYP3A4外还较小程度地经CYP1A2代谢。
因此，对于经CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP1A2代谢的小分子药物，发现了慢性炎症性疾病患者CL/F降低的证据。此外，对于代谢对其消除有显著贡献但主要经其他CYP酶或非CYP途径代谢的药物（fingolimod、teriflunomide、dimethyl fumarate、ponesimod和elafibranor），其SBA中未包含患者CL/F降低的证据。
肝细胞摄取转运体的下调
虽然在FDA标签中不常报告，但小分子药物通常是药物处置相关转运体的底物。促炎细胞因子对转运体表达的影响各异。在人肝细胞中，IL-6和TNF-α被发现可降低摄取型SLC转运体NTCP、OATP2B1、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OAT2的mRNA水平（同时降低NTCP、OATP和OCT1的转运活性），而外排型ABC转运体MRP2、MRP3、MRP4、MDR1、BCRP和BSEP的mRNA和蛋白水平则受到差异性调节。IL-1β的作用分别与IL-6和TNF-α的作用相关。慢性炎症性疾病患者中相关肝细胞摄取转运体蛋白水平降低或转运活性下降，可导致肝脏清除率（首过和全身肝脏清除）降低。尽管外排转运体受到差异性调节，但摄取转运体mRNA水平普遍降低（从而转运体丰度降低）可能是慢性炎症性疾病患者CL/F降低的潜在原因，因为药物分布进入肝细胞的速度减慢。
血浆蛋白水平升高
小分子药物常与血浆蛋白结合。炎症期间，负性急性期蛋白（如白蛋白，主要结合酸性和中性药物）水平降低，而正性急性期蛋白（如α1-酸性糖蛋白（AAG），主要结合碱性药物）水平升高。AAG水平升高可降低优先结合AAG的药物的血浆游离分数（fu）。游离清除率（CLu）可能保持恒定，但总清除率（CLtot）可能下降，因为CLtot≈CLu·fu。虽然许多小分子药物主要与血浆白蛋白结合，但慢性炎症可降低高度结合正性急性期蛋白的药物的CL/F。在对广泛结合AAG和白蛋白的小分子药物维拉帕米的分析中，发现RA患者的AAG水平显著高于健康志愿者，并观察到维拉帕米暴露量高出三至四倍。值得注意的是，暴露量的增加可能不能归因于单一因素，可能是PPB与CYP酶和P-gp转运体表达改变（如Coutant和Hall所提出）的组合效应。
在本综述中，健康志愿者与炎症性疾病患者之间观察到的PK差异依赖于通常利用总暴露量的报告群体PK分析。因此，无法评估观察到的暴露量差异程度对暴露-效应关系以及从健康志愿者临床经验向患者环境剂量转换的定量影响。为在早期临床开发中对这些人群间变异来源形成更科学的理解，建议在两个人群中采集血浆样本进行PPB测定。一般而言，AAG等结合蛋白水平变化对游离暴露量的影响有限。然而，为深入理解疾病对PK和暴露-反应关系的影响，表征健康志愿者与患者之间游离暴露量的变化将有所助益。
局限性
本综述聚焦于慢性炎症性疾病相关效应，未考虑研究人群之间其他协变量的差异，因为无法获取底层数据集。然而，健康志愿者与患者研究人群之间常存在相关的疾病特异性差异；例如，慢性炎症性疾病患者常伴有合并症，某些炎症性疾病（如狼疮、干燥综合征或PBC）主要影响女性，而临床试验中的健康志愿者通常为男性。这些系统性差异可能导致健康志愿者与患者研究人群之间CL/F的差异比疾病相关效应估计值更为显著。因此，将本结果转化至真实世界实践可能需要进一步探究此类其他相关协变量对小分子药物PK的影响。
CL/F上的二元健康/疾病协变量也可能受到人口学差异（如性别、年龄或CYP多态性）的混杂影响（若未加以考虑），或者如果群体PK分析中估计了额外的炎症相关协变量（如C反应蛋白（CRP）或白蛋白水平）的效应，则可能存在偏倚。然而，在群体药代动力学建模中，通常会评估相关协变量，包括CYP多态性（siponimod（MS）的模型包含CYP2C9多态性对CL/F的影响），并对协变量进行相关性筛选。因此，可预期所估计的健康/疾病协变量效应是无偏倚的。
本综述分析了针对MS的七种不同化合物，未发现CL/F差异大于?20%。其中五种药物的主要代谢途径与CYP酶无关。其余两种药物ozanimod和siponimod，群体PK分析中研究的MS患者的全身炎症水平无法确定。因此，基于现有数据，无法确证MS在具有中度至高度全身炎症的疾病状态下是否会对敏感CYP底物引起相关的疾病-药物相互作用。
健康志愿者与患者之间PPB的差异未在SBA中报告，因此无法在此评估。此外，仅评估了母体药物的PK。母体药物清除率的变化可引发代谢物PK的变化。在主要代谢物对毒性和/或疗效起作用的情况下，将剂量从健康志愿者转换至患者时应考虑这些变化。
最后，为便于文献检索，分析聚焦于FDA批准的药物。该策略排除了获批前药物和未报告群体PK分析的药物，这可能使患者CL/F较健康志愿者降低程度的估计产生偏倚。
结论
本综述发现证据表明，慢性炎症有可能显著降低小分子药物的表观清除率。所分析获批药物中有25%的患者CL/F较健康志愿者低?20%至?50%，假设线性PK，相当于暴露量增加至多两倍。这可能使早期临床开发复杂化（如上所述），且对于窄治疗指数药物可能具有临床相关性。虽然也讨论了其他解释，但研究结果突出表明CYP酶抑制是合理的促成因素，因为特别是广泛经CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP1A2代谢的药物在慢性炎症性疾病患者中表现出较低的CL/F。除近期关于慢性炎症中抗体类治疗性蛋白临床药理学综述外，这些发现凸显了在药物开发中仔细考虑疾病-药物相互作用的必要性，同时需进一步研究这些PK差异背后的机制。
基于本综述，提出以下策略以确保剂量-暴露关系从健康志愿者到患者的适当转换。在本数据集中，最大的估计暴露量差异约为患者高出两倍。因此，在预期发生相关炎症性疾病-药物相互作用的疾病状态和药物中，初始患者研究的起始剂量可限制为健康志愿者数据确定的最大安全剂量的一半，作为风险缓解策略。允许根据中期结果调整剂量范围的研究设计可能有用。另一策略是在早期临床研究中纳入少量患者以评估暴露量差异的程度。upadacitinib的I期多次给药研究即采用了此方法，该研究在32名健康志愿者之外还纳入了11名接受该药物的RA患者。基于这一小部分RA患者，在开展更大规模患者研究之前，估计upadacitinib在患者中的暴露量较健康志愿者约高30%。最后，PBPK建模方法可能有助于更好地理解慢性炎症为健康人群-患者PK/剂量外推这一复杂的多因素问题增加的额外不确定性层。例如，可使用PBPK模型回顾性预测RA患者中IL-6水平升高对多种CYP探针底物暴露量的影响。使用PBPK模型进行虚拟患者人群模拟，不仅纳入相关人口学特征（如年龄、性别和基因型），还纳入疾病特异性因素（如细胞因子水平升高），可能有助于药物开发早期的敏感性分析，并可作为模型引导的药物开发策略的一部分在早期予以考虑。
