白术内酯 III 通过PTEN抑制脂质合成和细胞凋亡，从而缓解MASLD

《Phytomedicine》：Atractylenolide III alleviates MASLD by inhibiting lipid synthesis and apoptosis via PTEN

•ATL III可改善HFD诱导的MASLD小鼠模型中的肝脏脂肪变性、损伤和炎症。
•ATL III上调MASLD小鼠中PTEN的表达。
•ATL III通过PTEN抑制过度的AKT活化，从而减少脂质合成和肝细胞凋亡。
•肝脏特异性敲低PTEN可减弱ATL III的保护作用。
•ATL III通过靶向PTEN/AKT通路，有望成为MASLD的潜在治疗候选药物。

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种主要由肝细胞异位脂肪蓄积引起的慢性肝脏疾病[Syed-Abdul, 2023]。MASLD可进一步分为代谢相关单纯性脂肪肝（MAFL）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）[Zhang等, 2025]。MASH可进展为肝纤维化，进而导致肝硬化及肝硬化相关并发症，甚至肝细胞癌[Wang等, 2025]。超重或肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗均为MASLD的潜在危险因素[Roeb, 2021]。

随着全球肥胖患病率的不断上升，MASLD的发病率也显著增加，现已成为全球最常见的慢性肝病[Sangro等, 2023]。流行病学数据显示其患病率持续上升，目前已影响全球超过30%的人口[Fouad等, 2024]。鉴于MASLD患病率持续增长且发病年龄呈年轻化趋势，该疾病已成为全球重大健康挑战，迫切需要有效的公共卫生干预措施[Huang等, 2025]。目前，健康饮食和增加体力活动仍是最主要的干预措施，但大多数患者难以长期坚持[Raza等, 2021]。这一现状凸显了探索MASLD有效治疗药物的紧迫性。

现代生物学研究已揭示，MASLD并非由单一因素驱动，而是多种机制相互作用的结果。过量摄入膳食脂肪和碳水化合物会诱导脂肪组织产生应激反应，进而损害胰岛素信号通路并减少有益脂肪因子的产生[Stefan等, 2025]。胰岛素抵抗进一步扰乱肝脏脂肪酸代谢，最终导致肝细胞脂肪变性[Gastaldelli等, 2019]。脂肪变性肝细胞产生的脂毒性物质协同触发一系列复杂的病理生理反应，包括炎性细胞因子的释放、脂质过氧化损伤、线粒体功能障碍、氧化应激和肠道菌群失调。这些因素共同驱动并加剧MASLD的发生和发展[Fang等, 2018；Li等, 2024；Roeb和Geier, 2019]。

磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）是一种属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族的双特异性磷酸酶，参与多种代谢和免疫调节过程[Ikeda等, 2020；Matsuda等, 2013]。作为PI3K/AKT信号通路的关键负调控因子，PTEN使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）去磷酸化，从而抑制AKT活化及其下游信号级联反应（包括脂质合成、凋亡等通路），进而参与MASLD的发生和发展[Jiang等, 2026]。在肝脏中，PTEN的脂质磷酸酶活性在维持脂质代谢稳态中发挥核心作用。此外，研究表明PTEN缺失可改变多种肝因子的表达和分泌，影响肌肉胰岛素敏感性和脂肪组织的脂质代谢[Gjorgjieva等, 2024]。

近年来，传统中草药，特别是源自植物的天然单体化合物，在MASLD的预防和治疗方面受到了广泛关注和研究。这些天然单体具有多靶点作用、疗效确切、毒副作用小、耐药性低等优势，有望成为防治MASLD的潜在候选药物[Li等, 2022；Liu等, 2024；Zhang等, 2024]。白术内酯III（ATL III）是一种主要从白术（菊科植物）根茎中提取的倍半萜类化合物，也存在于党参和威灵仙等其他药用植物中[Wang等, 2023]。大量研究表明，ATL III具有多种药理活性，包括增强胃肠功能、调节免疫应答，以及抗炎、抗氧化和抗衰老作用[Li 2025；Younossi等, 2025；Zhang等, 2025]。一项研究表明，ATL III通过AdipoR1/AMPK/SIRT1轴改善NAFLD，提示其对MASLD具有潜在的肝脏保护作用。然而，迄今为止该信号级联仍是唯一被表征的机制，ATL III抗MASLD活性的整体分子网络在很大程度上仍不完整。是否还有其他关键通路参与其中，尚待进一步研究。

与先前报道的AMPK依赖性机制不同，本研究创新性地提出PTEN/AKT作为核心靶向通路，旨在探究ATL III是否通过调控PTEN来减轻MASLD，从而调节肝细胞脂质合成和凋亡。为此，我们建立了体内和体外MASLD模型，利用分子生物学技术和综合生物信息学分析，系统评估了ATL III的治疗效果及其潜在分子机制。这项工作为ATL III抗脂肪肝的分子调控网络提供了有益的补充，研究结果有望为ATL III在MASLD管理中的应用提供新的参考。

节段片段

试剂

白术内酯III（ATL III，纯度≥98%）购自成都曼思特生物科技有限公司。益山福（YSF；主要成分：多烯磷脂酰胆碱），阳性对照药物（H20059010），由杭州市中医院提供。高脂饲料（HFD）（TP26300）购自南通特洛菲饲料有限公司（中国江苏）。

动物与处理

健康的8周龄雄性C57BL/6J小鼠在标准实验室条件下（温度24-26°C，湿度55%±5%）饲养于笼中。

ATL III降低MASLD小鼠体重并改善葡萄糖和胰岛素代谢紊乱

为评估ATL III对MASLD的治疗效果，通过连续喂食HFD 14周建立MASLD小鼠模型。在干预阶段，从第9周初至第14周末，治疗组小鼠每日接受不同剂量的ATL III灌胃，而ND和HFD组接受等体积的0.5%羧甲基纤维素钠溶液（图1A）。整个实验期间每周监测体重变化。如

讨论

本研究系统揭示了ATL III通过调控PTEN/AKT信号轴改善MASLD的治疗效果及其分子机制。结合体内外实验、转录组学和肝脏特异性基因敲低验证，我们证明ATL III能有效减轻HFD喂养诱导的肝脏脂质蓄积、炎症和肝损伤。核心机制是ATL III上调PTEN，从而抑制过度的AKT活化。

结论

本研究表明，ATL III通过上调PTEN抑制AKT活化，从而减少肝细胞脂质生成和凋亡，改善MASLD。我们的研究结果支持PTEN在ATL III抗MASLD作用中的角色，为天然产物治疗MASLD提供了新的实验证据。

资助

本工作得到浙江省领军人才+ X计划（2025C02174）；国家自然科学基金（82505465, 82374102）；浙江省自然科学基金（MS25H270057, LJHSD26H290001）；浙江省博士后研究项目（ZJ2024067）；中国博士后科学基金（2025M783900）；浙江省新苗人才计划（2025R410A022, 2025R410A053）；浙江中医药大学科研项目的资助。

作者贡献

沈欣如：撰写-初稿，可视化，调查。陈林：可视化，验证，调查，数据管理。连颖怡：验证，方法学，调查。张一驰：验证，方法学，调查。梅杭琪：验证，方法学，调查。邱建南：方法学，调查。卢德赵：撰写-审阅与编辑，概念化。蒋宇伟：撰写-审阅与编辑，概念化。窦晓兵：撰写-审阅与编辑。

数据与材料可用性

当前研究中使用和/或分析的数据集可应通讯作者要求合理获取。

伦理批准与知情同意

所有动物实验均经浙江中医药大学相关动物伦理委员会批准。

发表同意

不适用。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

CRediT作者声明

沈欣如：撰写-初稿，可视化，调查。陈林：可视化，验证，调查，数据管理。连颖怡：验证，方法学，调查。张一驰：验证，方法学，调查。梅杭琪：验证，方法学，调查。邱建南：方法学，调查。卢德赵：撰写-审阅与编辑，概念化。蒋宇伟：撰写-审阅与编辑，概念化。窦晓兵：撰写-审阅与编辑。

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沈欣如：撰写–初稿，可视化，调查。陈林：可视化，验证，调查，数据管理。连颖怡：验证，方法学，调查。张一驰：验证，方法学，调查。梅杭琪：验证，方法学，调查。邱建南：方法学，调查。卢德赵：撰写–审阅与编辑，概念化。蒋宇伟：撰写–审阅与编辑，概念化。窦晓兵：撰写–审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的相互竞争的经济利益或个人关系，这些关系可能影响本论文所报告的工作。

致谢

我们衷心感谢浙江中医药大学中医科学院医学研究中心的大力帮助。

沈欣如|陈林|连颖怡|张一驰|梅杭琪|邱建南|卢德赵|蒋宇伟|窦晓兵