《Head & Neck》：Immunotherapy for Head and Neck Cutaneous Squamous Cell Carcinoma with Perineural Spread: A Systematic Review
编辑推荐：
背景：免疫治疗越来越多地应用于伴神经周围扩散（PNS）的头颈部皮肤鳞状细胞癌（cSCC），但其治疗结局仍缺乏明确定义。
方法：按照PRISMA和MOOSE指南开展系统评价。纳入报道免疫治疗用于伴临床或影像学颅神经PNS的cSCC的研究。提取人口统计学资料、神
背景：免疫治疗越来越多地应用于伴神经周围扩散（PNS）的头颈部皮肤鳞状细胞癌（cSCC），但其治疗结局仍缺乏明确定义。
方法：按照PRISMA和MOOSE指南开展系统评价。纳入报道免疫治疗用于伴临床或影像学颅神经PNS的cSCC的研究。提取人口统计学资料、神经受累情况、治疗、缓解及结局数据。
结果：共纳入23项研究（150例患者）。中位年龄72.5岁，78.5%为男性。PNS最常累及第V对颅神经（CNV）（83.3%）和第VII对颅神经（CNVII）（31.7%）。免疫治疗主要为西米普利单抗（cemiplimab）（75.2%）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）（19.7%）。疾病控制率达87.3%（完全缓解：38.7%；部分缓解：42.0%）。在64例可评估结局的患者中，26例（40.6%）报告功能性神经恢复，相当于总队列的17.3%。中位随访时间为16个月，82.3%的患者存活。不良事件发生率为28%，严重毒性反应罕见。
结论：现有证据表明，免疫治疗可在伴PNS的cSCC中实现疾病控制，且部分患者已确立的颅神经功能障碍可能恢复。未来需开展采用标准化肿瘤学与功能性结局指标的前瞻性研究，以更好地明确治疗疗效并确立免疫治疗在当前治疗模式中的地位。
1 引言
皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在美国每年约有540万例角质形成细胞癌被诊断，其中约半数累及cSCC，头颈部为好发区域。神经受累包括组织学定义的神经周侵犯（PNI）和临床或影像学定义的神经周扩散（PNS）。PNS表现为肿瘤沿颅神经向颅底的肉眼可见扩展，与局部区域复发、颅内扩展、转移及疾病特异性死亡风险增高相关。单纯手术常难以充分控制伴PNS的肿瘤，疾病一旦扩展到海绵窦，根治性切除通常不可行。传统系统治疗（如细胞毒性化疗、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂）应答短暂且毒性显著。以程序性死亡蛋白1（PD-1）为靶点的免疫检查点抑制剂已在晚期cSCC中显示良好疗效，但其在颅神经PNS中的疗效及神经功能恢复潜力仍不明确。
2 方法
2.1 研究设计与报告标准
本系统评价依据PRISMA和MOOSE报告指南开展，方案已前瞻性注册于PROSPERO（注册号CRD420261342066）。
2.2 研究选择
在PubMed（MEDLINE）、Embase、Scopus和Cochrane Library中系统检索建库至2026年4月的文献。纳入标准为组织学确诊的头颈部cSCC伴影像学和/或临床颅神经病变确认的肉眼PNS并接受免疫治疗的病例报告、病例系列、回顾性队列及小型观察性研究。排除未明确PNS或颅神经受累、非皮肤来源鳞癌及无原始临床数据的综述。
2.3 偏倚风险评估
采用Joanna Briggs Institute（JBI）相应关键评估工具评价方法学质量，将研究分为低、中、高偏倚风险。
2.4 数据提取
两名研究者独立筛选并提取数据，包括患者人口学特征、肿瘤部位与分期、颅神经受累、PNS范围、免疫治疗类型与方案、既往或同步治疗、影像学或临床缓解以及颅神经功能变化。
2.5 数据综合
鉴于研究设计和结局定义存在异质性，采用描述性综合，汇总比例仅用于总结已发表病例结局而非疗效总估计。对报告≥10例患者的较大观察性研究进行了事后敏感性分析。
3 结果
3.1 纳入研究概况
共纳入23项研究（150例患者），包括9项回顾性观察性研究和14项病例系列/报告，发表于2019至2026年间。
3.2 质量评估
纳入研究总体偏倚风险为低至中度；多数病例系列因纳入不全和统计分析有限被评为中度风险。
3.3 患者特征
患者以男性为主（78.5%），中位年龄72.5岁。最常见的原发部位为眼周皮肤（28.7%），其次为颞部（19.5%）和前额/眉部（19.5%）。多数接受免疫治疗的病例为复发性疾病（67.4%）。基线预后特征（如AJCC/BWH分期、免疫抑制状态、淋巴结状态等）报告不完整，无法按疾病生物学进行分层分析。
3.4 神经周扩散评估
94%的病例通过磁共振成像（MRI）确诊PNS。PNS最常累及三叉神经（CNV，83.3%），其中V1分支占34.1%；面神经（CNVII）受累占31.7%。在所有可评估临床数据的病例中，CNV感觉障碍占50.6%，CNVII运动功能障碍占40.3%，复视或眼球运动受限占15.6%。眼眶受累占54.6%，颅内沿神经蔓延占31.5%，远处转移罕见（3.3%）。
3.5 治疗模式
免疫治疗药物主要为西米普利单抗（cemiplimab，75.2%）和帕博利珠单抗（pembrolizumab，19.7%）。少数病例联合放疗（13.5%）、化疗（7.9%）或手术减瘤（10.1%）。免疫治疗在97.3%的病例中作为主要治疗方式，中位治疗持续时间为9个月。
3.6 治疗结局
疾病控制率达87.3%，其中完全缓解38.7%、部分缓解42.0%，客观缓解率为80.7%。中位随访16个月时，82.3%的患者存活。限制于8项≥10例患者的较大观察性研究的敏感性分析显示，客观缓解率为77.8%，疾病控制率为86.9%。在64例有可评估功能结局的患者中，26例（40.6%）出现颅神经功能改善，相当于总队列的17.3%；恢复多见于CNV感觉缺陷（62.5%），显著高于CNVII运动缺陷（26.1%）。功能恢复的中位时间为8.5周，且所有出现功能恢复的病例均伴客观肿瘤缓解。
3.7 安全性
免疫相关不良事件（irAEs）发生率为28.0%，多数为1-2级，最常见为乏力、皮疹和甲状腺功能减退。3-4级irAEs罕见，5例（3.3%）因irAE停药，1例死于免疫介导肺炎合并耶氏肺孢子菌感染。
4 讨论
4.1 与试验和真实世界数据比较
近期试验显示新辅助PD-1治疗在可切除头颈部cSCC中可获得较高的病理缓解率。本综述中报告的客观缓解率81%应谨慎解读，并非疗效总估计值。大多数纳入研究未采用RECIST v1.1标准，该标准难以直接适用于沿神经浸润性生长的PNS。发表偏倚和选择偏倚也可能影响结果。
4.2 功能结局与颅神经恢复机制
神经功能恢复的可能机制包括肿瘤消退减轻神经压迫、改善神经纤维灌注，以及PD-1/PD-L1阻断减轻神经周围促炎微环境。三叉神经恢复率高于面神经，可能与三叉神经直径较大、对压迫的耐受性较强以及感觉症状评估较主观有关。
4.3 接受免疫治疗患者的颅神经影像学评估
MRI是检测和分期PNS的首选影像学方法，应采用高分辨率薄层T1加权脂肪抑制增强序列，并辅以T2加权序列评估失神经改变。治疗后需警惕假性进展（发生率通常<10%）和超进展。
4.4 cSCC伴PNS当前治疗模式的更新
对于可切除的Zone 1疾病，沿受累神经的分区引导手术联合术后放疗仍是标准治疗，5年无病生存率可达82.5%。Zone 3疾病预后差，免疫治疗在不可切除或手术风险高的患者中作用更为明确，其在可切除疾病中的应用正通过新辅助及应答适应性治疗策略进行探索。
5 结论
现有文献表明，伴PNS的cSCC可对PD-1阻断产生应答，部分患者已确立的颅神经功能障碍可能恢复，且免疫治疗在老年和合并症人群中耐受性良好。然而，该证据基础受限于回顾性、小样本研究及异质性结局报告，上述发现应视为描述性观察而非疗效估计。需开展采用标准化PNS特异性影像学缓解标准（包括RECIST标准）和客观功能终点的前瞻性研究，以更好地确立免疫治疗在cSCC伴PNS治疗模式中的地位。
