持续性COVID-19症状在普通人群与医护人员中的患病率：系统综述与Meta分析

《Health Science Reports》：Persistent COVID-19 Symptoms in General Population and Healthcare Workers: Systematic Review With Meta-Analysis

　　

背景与目的 COVID-19可导致感染后持续存在的症状，即所谓的长新冠（Long COVID）。本研究旨在明确经确诊的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染者以及医护人员中持续性体征和症状的患病率。 方法 本研究为系统综述与Meta分析，遵循系统综述和Meta分析首选报告条目（PRISMA）指南，并已在国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO）注册（注册号：CRD42023460632）。纳入标准为COVID-19感染后随访时间至少12周的队列研究。检索于2023年11月在PubMed、Scopus、Embase、Scielo及LILACS/BVS数据库以及灰色文献中进行。采用Rayyan软件进行文献筛选，并在R软件中对各症状进行合并患病率Meta分析。方法学质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估。 结果 共检索到2，456项研究，其中59篇文献纳入系统综述，58篇纳入Meta分析，涉及196，863名参与者。合并患病率（95%置信区间[CI]）最高的症状为疲劳（0.29[0.24–0.36]，95%预测区间[PI]：0.05–0.78）和呼吸困难（0.16[0.12–0.22]，95% PI：0.01–0.71）。 结论 医护人员在部分持续性症状（疲劳、呼吸困难、咳嗽、味觉改变及胃肠道症状）上的患病率低于普通人群。多数研究质量为中等。尽管研究发现持续性症状的患病率较高，但高异质性仍是主要局限性。

论文主体内容总结

1 引言

COVID-19由SARS-CoV-2病毒引起，全球已导致超过7.75亿例感染和700余万例死亡。急性期主要累及呼吸系统，表现为咳嗽、呼吸困难、流涕和咽痛等症状，亦可出现胃肠道、肌肉骨骼、神经、发热、嗅觉与味觉功能障碍及心脏表现。疾病严重程度差异显著，部分患者症状轻微，部分则需住院治疗及出院后随访。疫情进展中逐渐认识到该病可导致长期系统性受累，即持续性症状与后遗症，被称为新冠后综合征或长新冠。英国国家健康与临床优化研究所（NICE）与世界卫生组织（WHO）将其定义为感染急性期后症状持续超过3个月（12周）且无法以其他诊断解释的状况。最常见的持续性症状包括疲劳、呼吸困难、肌痛、头痛、嗅觉与味觉丧失及运动不耐受。医护人员长期处于抗疫一线，面临工作流程改变和照护后勤调整，加之个人防护装备（PPE）短缺，感染风险升高。据此提出研究问题：普通人群和医护人员中SARS-CoV-2感染所致的持续性体征和症状中哪些最为普遍？本研究旨在明确感染普通人群及医护人员中COVID-19持续性体征和症状的患病率。

2 材料与方法

2.1 设计

本研究为系统文献综述与Meta分析，遵循PRISMA原则，并于2023年9月5日在PROSPERO注册（编号CRD42023460632）。该方案亦支持已发表的关于COVID-19心理与认知后遗症的系统综述，两项综述目标与结局不同，检索策略和纳入标准共享，但数据提取和Meta分析分别独立进行。

2.2 检索方法

于2023年11月在PubMed、Scopus、Embase、Scielo和LILACS/BVS数据库中进行检索，并辅以纳入研究参考文献列表的手工检索和灰色文献检索。采用健康科学描述符（DeCS）和医学主题词表（MeSH）中的“Post-Acute COVID-19 Syndrome”“Long COVID”“Cohort Studies”等术语，结合布尔运算符OR和AND构建各数据库检索策略。采用PECOs策略：人群（P）为普通人群和医护人员；暴露（E）为SARS-CoV-2感染；无对照组（C）；结局（O）为持续性COVID-19体征和症状；研究类型（s）为观察性队列研究。

2.3 纳入与排除标准

纳入经聚合酶链反应（PCR）或抗原检测确诊SARS-CoV-2感染、且依据WHO和NICE定义评估感染后持续性症状的纵向观察性队列研究。排除仅凭临床评估或疑似病例诊断的研究、基于血清学诊断且无法估计感染后随访时间的研究、纯儿科人群、感染后随访不足3个月或随访时间不明的研究，以及数据不足且作者在两次联系后1个月内未回复的研究。

2.4 数据处理

检索结果导入Endnote去除重复文献，其余文献上传至Rayyan，由两名独立评审者进行筛选，分歧经协商解决，无法达成一致时由第三名专家裁定。评审者间一致性采用kappa统计量评估。筛选完成后将数据导出至作者设计的Excel表格，提取研究标识、样本特征及COVID-19诊断后随访时长等变量。当随访时间以范围报告时，取中点值归入分析组，可能导致随访时长分类偏差。

2.5 检索结局

研究结局为持续性COVID-19体征和症状，初始逐项提取且不进行数据填补，信息缺失时联系作者。为便于Meta分析，临床相关结局归入预定义症状类别（疲劳：疲劳、疲倦、虚弱、体能下降和运动不耐受；心悸：心悸和心动过速）。同一类别内报告多个结局时仅纳入单一估计值以避免重复计数，并选取患病率最高者。

2.6 数据提取

Meta分析在R软件4.4.1版本中使用“meta”包7.0-0版本进行，采用随机效应模型和逆方差法。合并前进行logit转换，研究间方差（τ2）采用限制性最大似然（REML）法估计。各持续性症状分别以95%置信区间进行患病率Meta分析。异质性采用Q检验和I2不一致指数计算，显著性水平设为p≤0.05。I2≤25%视为同质，>25%且<75%为中度异质性，≥75%为高度异质性。鉴于所有结局均呈现高异质性，依据参与者是否为医护人员、感染后随访时间、队列类型、研究地点、住院状态和研究质量进行亚组分析。未进行敏感性分析，理由是纳入研究存在临床和方法学异质性，剔除单项研究不太可能实质性改变总体结果。

2.7 质量评价

采用适用于队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量，该量表涵盖参与者选择、组间可比性及结局和随访评估三个领域。依据总分将研究分为差（0–3星）、中等（4–6星）和良好（7–9星）。采用Egger检验和漏斗图评估各结局的发表偏倚。未进行证据确定性评估，因纳入研究均为疫情背景下的队列研究，假定存在较高偏倚风险。

3 结果

文献检索共获得2，456篇相关文章，去除1，229篇重复文献后，经标题和摘要筛选，203篇进行全文评估，其中141篇因不符合纳入/排除标准或数据提取不足被排除，4篇因属同一队列被排除，1篇无法获取全文，灰色文献中纳入1篇。最终59篇纳入系统综述，其中58篇进入定量分析，1篇因仅报告单一未纳入定量分析的结局而被排除。系统综述总人群为196，863名参与者。kappa指数为κ=0.792（p<0.001），表明一致性较好。58篇Meta分析文献中，6篇专门针对医护人员，2篇同时包含医护人员和普通人群并进行分层分析，故共8项研究涉及医护人员。多数研究为前瞻性队列（81.4%），质量以中等为主（89.8%）。样本量从27人到127，859人不等。普通人群平均年龄为31.3至71岁，医护人员为34.4至42.2岁。随访期从感染确诊后3至24个月不等。地理分布上，多数研究来自欧洲（32项），其次为南美洲和北美洲（各9项）、亚洲（7项）、非洲（1项），另有1项跨欧洲和南美洲的多国研究。Meta分析合并患病率（95%CI）最高的结局依次为：疲劳（0.29[0.24；0.36]，95% PI：0.05–0.78，I2=98.9%）、呼吸困难（0.16[0.12；0.22]，95% PI：0.01–0.71，I2=99.5%）、关节痛（0.12[0.07；0.19]，95% PI：0.01–0.72，I2=97.8%）、肌痛（0.11[0.07；0.16]，95% PI：0.01–0.59，I2=98.4%）、头痛（0.10[0.07；0.13]，95% PI：0.01–0.53，I2=99.5%）、脱发（0.09[0.06；0.13]，95% PI：0.01–0.42，I2=98.7%）、嗅觉功能障碍（0.08[0.06；0.12]，95% PI：0.01–0.45，I2=97.2%）和心悸（0.08[0.05；0.12]，95% PI：0.01–0.49，I2=98.4%）。患病率较低的结局包括咳嗽、头晕/昏厥、胸痛/胸闷、味觉改变、胃肠道症状、皮肤改变和发热/寒战。亚组分析显示，医护人员在疲劳、呼吸困难、咳嗽、味觉改变和胃肠道症状上的合并患病率显著低于普通人群（p<0.05），其中味觉改变和胃肠道症状在医护人员中的异质性显著降低（I2<25%）。随访时间未显示症状患病率的显著差异。地理因素对多数结局有显著影响，但可能受欧洲、南美和北美研究集中的影响。前瞻性研究在疲劳、头痛、心悸、咳嗽和胃肠道症状上的患病率高于回顾性研究。住院状态与呼吸困难、咳嗽、心悸和头晕/昏厥四种症状的差异显著相关，咳嗽在住院患者中更为普遍。

4 讨论

本系统综述结果表明，确诊SARS-CoV-2感染的个体在急性疾病消退后仍经历持续性症状，可能影响其生活质量、日常活动、返岗复工，并给医疗系统带来额外负担。预测区间较宽与研究间高异质性一致，结果应谨慎解读。异质性可能反映研究人群、住院状态、随访时长、流行病毒变异株、疫苗接种状态、症状确定方法和地理差异等方面的不同。疲劳是最普遍的症状（合并患病率为0.29），可能与免疫失调和细胞能量代谢改变有关，包括线粒体功能受损。持续性呼吸困难和咳嗽是临床关注重点，可能源于病毒所致的残余肺损伤或炎症。肌肉骨骼症状如肌痛和关节痛可能反映持续的炎症状态。嗅觉和味觉功能障碍在急性期常见，其持续存在与认知损害相关。皮肤问题如皮疹和脱发亦较常见，尤其在女性中。头痛为第五常见症状，可见于有无头痛病史的个体。心血管症状如胸痛和心悸在感染期间和感染后均有报道。胃肠道症状和发热/寒战患病率较低，可能并非新冠后综合征的核心特征。亚组分析中，医护人员在疲劳、呼吸困难、咳嗽、味觉改变和胃肠道症状上的患病率显著较低，可能反映其优先获得疫苗接种、平均年龄较年轻、症状报告不足或早期识别和治疗等因素，但这些解释应视为假设而非因果推断。漏斗图不对称性提示疲劳、肌痛、脱发和发热/寒战的合并患病率估计可能受报告偏倚影响，应谨慎解读。

5 优势与局限性

本研究的优势在于同时分析多个结局（15种症状），可识别患病率最高者，且样本广泛且稳健。主要局限性包括依赖自我报告症状，可能受主观感知影响导致低估或高估；许多研究纳入住院或门诊患者，急性期症状较重者可能具有更高的感染后症状患病率，无症状或轻症个体可能代表性不足；疫情背景下研究的方法学和人群差异可能导致高异质性；部分结局存在小研究效应，提示可能存在发表偏倚。