蜂胶在溃疡性结肠炎中的治疗潜力：临床前证据的系统性评述

《Chemistry & Biodiversity》：Therapeutic Potential of Propolis in Ulcerative Colitis: A Review of Preclinical Evidence

　　

蜂胶是工蜂从多种植物物种采集的树脂状芳香物质。现有证据表明，蜂胶因其抗氧化特性以及调节免疫应答和肠道菌群的能力，是治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）的一种有前景的候选药物。本评述旨在分析蜂胶及其主要活性化合物在溃疡性结肠炎中的疗效研究，重点阐述其作用机制、安全性和局限性。研究人员在PubMed Central、ScienceDirect和Scopus数据库中，使用关键词“propolis”AND“colitis”进行了文献检索。纳入标准为截至2025年6月以英文发表的、呈现体内（in vivo）分析的原始研究。蜂胶提取物可改善临床和组织病理学参数，尤其是通过降低促炎细胞因子表达、减少炎性细胞浸润以及恢复上皮屏障完整性。这些效应主要涉及炎症信号通路的调节，特别是抑制NF-κB活化，从而减少包括TNF-α、IL-1β和iNOS在内的炎症介质表达。蜂胶还能降低TLR4表达，可能有助于控制溃疡性结肠炎特征性的过度免疫应答。上述发现支持蜂胶作为疾病管理辅助剂的潜力；然而，其在人类中的临床疗效仍有待于设计良好且标准化的研究加以验证。

论文主体内容总结

1 引言

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性、复发-缓解型炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），其特征为局限于黏膜层的炎症，始于直肠并沿结肠近端呈连续性延伸。UC显著损害患者的生活质量和社会功能，主要临床表现包括排便频繁、黏液脓血便、血性腹泻、腹痛不适、里急后重、体重下降和排便窘迫。全球约有500万UC患者，北欧和北美患病率较高（每10万居民超过198例），亚洲为每10万居民20–101例；且发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在亚洲、非洲和南美洲等快速工业化地区。UC的病因尚未完全阐明，但被广泛认为是一种涉及肠道菌群、黏膜免疫应答、遗传易感性和环境因素相互作用的多因素疾病。当前UC治疗策略包括氨基水杨酸类药物、皮质类固醇、免疫抑制剂、单克隆抗体、生物制剂、干细胞治疗、粪菌移植、蠕虫治疗和手术等，但这些疗法存在不良反应、耐药性和高复发率等显著局限。在此背景下，蜂胶等天然产物作为UC的潜在治疗剂受到关注。

2 方法学

本评述采用叙述性评述而非系统性评述的结构，旨在综合蜂胶特性及其治疗溃疡性结肠炎潜力的现有临床前证据。研究的识别、筛选和组织按照PRISMA指南进行，纳入的临床前动物研究偏倚风险评估采用SYRCLE工具。检索策略在PubMed、ScienceDirect和Scopus电子数据库中进行，结合干预相关术语与结肠炎及炎症性肠病相关术语，使用布尔运算符AND和OR，检索式如下：（“propolis”）AND（“colitis”OR“ulcerative colitis”OR“inflammatory bowel disease”OR“IBD”）。纳入截至2025年6月发表的、描述使用动物结肠炎模型并评估蜂胶或其主要生物活性化合物效应的体内临床前研究。最终共纳入34篇文章。

3 蜂胶及其化学成分

蜂胶又称“蜂胶胶”，是工蜂从环境中多种植物来源采集的树脂状物质，主要用于保护蜂巢。蜂胶的化学成分高度复杂，随地理区域和季节而变化，这种内在变异性对其标准化和质量控制构成挑战。蜂胶可根据植物来源和地理来源分为不同类别，包括杨树蜂胶、绿色蜂胶、巴西蜂胶、桦树蜂胶、红色蜂胶、地中海蜂胶和太平洋蜂胶等。蜂胶主要由树脂（约50%）、蜡（30%）、精油（10%）、花粉（5%）和其他有机化合物（5%）组成。其主要多酚包括黄酮类、酚酸、酯类、酚醛和酮类。毛细管区带电泳已在蜂胶提取物中鉴定出多种黄酮类化合物，包括松属素、金合欢素、白杨素、芦丁、木犀草素、山柰酚、芹菜素、杨梅素、儿茶素、柚皮素、高良姜素和槲皮素，以及咖啡酸和肉桂酸等酚酸，还有白藜芦醇。提取方法显著影响蜂胶的化学成分和生物活性，乙醇（尤其70%–75%浓度）通常被认为最有效。

4 蜂胶及其对溃疡性结肠炎的作用

临床前研究证据表明，蜂胶因其抗氧化特性以及调节免疫应答和肠道菌群的能力，是治疗UC的有前景候选药物。实验性UC模型广泛使用DSS、乙酸、恶唑酮和TNBS联合乙醇等诱导剂。蜂胶给药在动物模型中已显示可降低结肠损伤的大体和组织病理学评分以及iNOS表达，同时调节炎症反应。

4.1 抗炎和免疫调节活性

UC的特征是结肠黏膜持续炎症，与转录因子NF-κB过度活化相关，导致IL-1β、IL-6、TNF-α和干扰素等促炎细胞因子产生增加。体内研究显示，中国蜂胶显著降低促炎细胞因子水平，包括TNF-α、IL-6、IL-9、IL-1β和MCP-1，并观察到结肠组织中TRPV1受体减少。TRPV1被认为是内脏疼痛和炎症的关键介质，其抑制与T细胞介导的结肠炎症状缓解相关。研究还表明中国蜂胶的治疗作用可能涉及抑制PKC-TRPV1-CGRP/SP信号通路。埃及蜂胶与百里醌的脂质体联合制剂在乙酸诱导结肠炎动物中显示出显著治疗效果，包括降低TNF-α和亚硝酸盐水平以及下调caspase-3表达。埃及蜂胶还对COX-1和COX-2表现出强效抑制作用。韩国蜂胶可显著降低DSS诱导结肠炎小鼠的疾病严重程度，与炎症细胞因子KC水平降低、免疫细胞浸润减少和COX-2下调相关。巴西绿色蜂胶是近年研究最广泛的类型之一，其乙醇提取物（300 mg/kg）显著降低TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症细胞因子水平，抑制MCP-1表达并增加结肠TGF-β表达。蜂胶乙醇提取物还能降低Th1极化条件下产生IFN-γ的CD4⁺T细胞频率，抑制Th1分化，并抑制IL-17分化。

4.2 抗氧化活性

UC与过量ROS产生相关，导致脂质过氧化和炎症反应放大。埃及蜂胶的乙醇和甲醇提取物在DSS诱导结肠炎动物中显示降低MDA水平，甲醇提取物还降低MPO活性。中国蜂胶水溶性提取物治疗导致ROS水平降低，伴随SOD和GPx等内源性抗氧化酶活性增加。乙醇蜂胶提取物增强结肠对DSS诱导氧化应激的抵抗，表现为MDA水平降低和总抗氧化能力（T-AOC）增加。巴西绿色蜂胶乙醇提取物显示降低MDA水平和调节CAT活性，水醇提取物促进SOD活性和GSH水平正常化。巴西棕色蜂胶水醇提取物显著降低MDA水平并恢复GSH水平以及SOD、CAT和GST活性。巴西红色蜂胶水醇提取物在乙酸诱导结肠炎模型中与MPO活性降低、组织损伤大体和组织病理学评分改善以及iNOS表达减少相关。部分研究观察到MPO活性增加，可能与实验模型和治疗方案差异有关。

4.3 对肠道菌群的调节作用

UC最一致的特征之一是粪便菌群多样性降低。中国蜂胶治疗可促进肠道菌群多样性显著增加，包括富集变形菌门和酸杆菌门细菌。中国蜂胶和巴西蜂胶均被报道显著减少拟杆菌属（Bacteroides spp.）种群，显示其对肠道菌群的调节作用。

5 蜂胶生物活性化合物在UC治疗中的作用

蜂胶富含多酚成分，黄酮类化合物被认为是其主要生物活性成分。咖啡酸苯乙酯（CAPE）在PG-PS诱导结肠炎模型中通过抑制NF-κB信号通路减轻结肠炎症，并降低MPO活性和促炎细胞因子水平。CAPE的S/O/W乳液递送系统可下调结肠组织过度炎症细胞因子产生，抑制NF-κB通路中p65表达，增强短链脂肪酸产生并调节肠道菌群组成。3'-羟基紫檀芪在AOM/DSS结肠炎相关癌症模型中降低iNOS、COX-2和IL-6表达，抑制IL-6/STAT3信号通路并恢复SOCS3蛋白水平。松属素（Pinobanksin）通过激活GPX4和SLC7A11促进GSH生物合成，抑制结肠上皮细胞铁死亡。松属素（Pinocembrin）通过增加TGF-β表达、降低促炎细胞因子mRNA水平、增强ZO-1和occludin等紧密连接蛋白表达来促进上皮屏障完整性和黏膜修复，并恢复短链脂肪酸水平和改善肠道菌群多样性。高良姜素（Galangin）降低TLR4受体表达并抑制NF-κB p65活化，减少IL-6和TNF-α水平，同时显示抗氧化效应。槲皮素（Quercetin）通过抑制NF-κB活化来抑制TNF-α、IL-1β和iNOS表达，在不同结肠炎模型中显示降低MPO活性、MDA和NO水平并增加GSH水平。山柰酚（Kaempferol）降低NO和PGE₂血浆水平，抑制促炎细胞因子mRNA表达，降低LTB₄水平和MPO活性，并上调TFF3 mRNA表达。木犀草素（Luteolin）降低iNOS、TNF-α和IL-6表达以及MDA水平，增加SOD和CAT活性，上调Nrf2及其下游靶标HO-1和NQO1。白杨素（Chrysin）作为PXR配体，通过PXR介导的NF-κB信号抑制发挥保护作用。柚皮素（Naringenin）下调促炎介质表达，降低TLR4 mRNA和蛋白表达，并显示抗氧化效应和保持肠上皮屏障完整性。

6 蜂胶在UC中的临床证据现状

关于蜂胶在UC中使用的临床证据极为有限。现有文献主要由临床前研究组成，蜂胶给药在实验性结肠炎模型中显示出对临床、肉眼和组织学参数的有利影响。但缺乏足够的临床证据无法就其在UC患者中的疗效和安全性得出明确结论。需要设计良好的临床试验来确定其疗效、安全性、最佳剂量和治疗适用性。

7 蜂胶使用的安全性考虑

临床前研究总体显示蜂胶毒性较低，大鼠和小鼠LD₅₀值范围为1.8至7.0 g/kg体重。蜂胶通常被认为是安全的，但已有轻度不良反应报道，如荨麻疹和过敏反应，尤其在易患皮炎的个体中。目前建议健康个体每日摄入约70 mg/天（约1.4 mg/kg/天）为安全水平，但临床研究曾使用400至1500 mg/天的剂量且未观察到明确毒性证据。较高剂量的安全性尚未充分确立，尤其对于长期使用和UC患者。

8 挑战与前景

蜂胶的临床和工业应用面临若干挑战，主要由于其化学成分的高度变异性，受地理来源、当地植物群和环境条件强烈影响。基于多种化学标记物结合化学计量学分析的分析策略在评估蜂胶质量方面显示出前景。Artepillin C作为巴西绿色蜂胶的标记物，CAPE的定量也被提出用于各类蜂胶的标准化。蜂胶的临床应用中通常受其低口服生物利用度限制，主要归因于其在胃肠道中的不稳定性、跨肠上皮细胞的有限转运以及快速代谢和排泄。已开发多种纳米制剂包括聚合物纳米颗粒、脂质体、纳米乳剂和水凝胶以克服这些限制。

9 知识空白

研究之间存在显著异质性，包括剂量和给药途径差异较大（10至600 mg/kg），难以确定潜在更有效的剂量范围。不同结肠炎诱导模型（DSS、TNBS、乙酸和PG-PS）和不同动物品系的使用限制了研究间的直接比较。治疗和随访周期也各不相同。尽管提取方法和蜂胶植物来源存在差异，现有证据表明这些差异不一定排除在特定实验条件下可比较的生物学效应。蜂胶的各种成分可能协同作用以产生其保护效应。

10 结论

本评述整合了蜂胶及其主要生物活性成分在UC治疗中治疗潜力的相关临床前证据。观察到的有益效应主要归因于其抗氧化、免疫调节和抗炎特性，以及恢复肠道屏障完整性的能力。这些效应主要涉及炎症信号通路调节，特别是抑制NF-κB活化，导致TNF-α、IL-1β和iNOS等炎症介质表达减少。蜂胶还降低TLR4表达，可能有助于控制UC特征性的过度免疫应答。这些发现支持蜂胶作为疾病管理辅助剂的潜力；然而，其在人类中的临床疗效仍有待于设计良好且标准化的研究加以验证。