《Pharmacological Reviews》：What macrophages can tell us about cancer and its therapy: targeting and harnessing macrophage functions
编辑推荐：
：
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的关键组分，在肿瘤进展与治疗应答中呈现情境依赖性的双重功能。其异质性源于发育起源、空间组织方式及对肿瘤与治疗信号的动态适应。本综述探讨巨噬细胞如何通过组织损伤感知、基质重塑与免疫调节影响肿瘤演化及治疗结局，
：
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的关键组分，在肿瘤进展与治疗应答中呈现情境依赖性的双重功能。其异质性源于发育起源、空间组织方式及对肿瘤与治疗信号的动态适应。本综述探讨巨噬细胞如何通过组织损伤感知、基质重塑与免疫调节影响肿瘤演化及治疗结局，重点聚焦其药理相关性。TAMs通过整合上述过程，调控化疗、放疗、靶向药物及免疫检查点阻断（ICB）的疗效。研究人员系统剖析了当前靶向巨噬细胞存活、募集与功能编程的策略，包括吞噬检查点调控、固有受体通路干预、细胞内信号重编程、代谢回路修饰，以及工程化巨噬细胞细胞治疗。广义巨噬细胞耗竭未能形成临床获批方案，而选择性重编程界定明确的巨噬细胞亚群或可更有效重塑肿瘤生态。将巨噬细胞生物学纳入药物开发与临床试验设计，是优化联合治疗策略的关键。
论文解读：《Pharmacological Reviews》综述——肿瘤相关巨噬细胞作为癌症治疗靶标与效应工具的药理重构
研究背景与问题提出
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，tumor-associated macrophages）是实体瘤中最丰富的免疫群体之一。早期研究强调其免疫监视功能，包括吞噬肿瘤细胞、产生活性氧/氮中间体、激活细胞毒性淋巴细胞；但在肿瘤演化过程中，TAMs被“教化”为促瘤效应细胞，参与组织重塑、血管生成、免疫逃逸与治疗抵抗。传统免疫肿瘤学长期以T细胞为中心，对巨噬细胞的认识停留在“炎症伴随者”层面。核心问题在于：TAMs高度异质且可塑，笼统耗竭或极化模型（如简单M1/M2二分）无法反映真实生态；同时，广谱清除巨噬细胞在临床上屡遇毒性与疗效瓶颈。因此，亟需从药理视角重新界定TAMs的异质性、功能状态及其对治疗信号的感知与执行机制。
研究人员开展了什么研究
研究人员通过整合单细胞转录组、空间转录组与功能药理学证据，系统综述TAMs在肿瘤微环境中的传感器与效应器双重角色，梳理从募集抑制、选择性耗竭、功能重编程到工程化巨噬细胞（如CAR-M）的干预路径，并提出将巨噬细胞生物学嵌入药物开发与临床试验设计的框架。
主要关键技术方法
研究基于已发表的人与小鼠肿瘤单细胞RNA测序（scRNA-seq）队列、空间转录组切片及公开组学整合数据集，结合临床样本免疫组化与转录特征验证；通过谱系示踪区分胚胎来源组织驻留巨噬细胞与单核来源巨噬细胞；利用体内荷瘤模型与早期临床试验数据交叉比对，评估靶向CSF1R、CCR2、CXCR4及吞噬检查点（CD47–SIRPα、CD24–Siglec-10、TREM2）等通路的重编程与耗竭策略。
研究结果
II. 肿瘤微环境中的巨噬细胞多样性
通过scRNA-seq与空间转录组，研究人员提出TAM异质性由三轴决定：发育起源（组织驻留 vs 单核来源）、空间定位（血管周、侵袭前缘、缺氧核心、基质区）、功能编程（干扰素应答、免疫调节、炎症、脂质相关、血管生成、组织驻留、增殖型）。空间生态位决定表型，如血管周富集血管生成态，缺氧区偏向免疫抑制态。
III. 巨噬细胞作为癌症与治疗的传感器和效应器
A. 治疗调节因子：化疗通过免疫原性细胞死亡释放DAMPs，激活巨噬细胞抗原提呈；放疗可诱导iNOS?炎症态但也触发修复型抑制；治疗性抗体依赖FcγR介导吞噬；抗血管生成治疗被TAM代偿性促血管信号抵消；ICB中TAM高表达PD-L1/PD-L2并截获效应T细胞。
B. 预后与预测标志：CD68总体密度预测力有限；特定签名如SPP1?、TREM2?、GPNMB?、MARCO?提示不良预后，CXCL9?、CD169?关联有利结局，可作为耐药与疗效标志。
IV. TAM药理靶向的原则与挑战
A. 靶标可及性与特异性：CD47广表达于红细胞致血液毒性；CSF1R阻断影响生理巨噬细胞。
B. 冗余与代偿：CCR2抑制引中性粒细胞补偿；CSF1R耗竭促PMN-MDSC募集；IDO1/TDO2代谢冗余。
C. 可塑性与可逆性：重编程态可被IL-4等微环境信号拉回促瘤态，需持续或联合阻断。
D. 时空控制：瘤内递送、纳米粒靶向髓系、pH依赖抗体、免疫刺激抗体偶联物及局部细胞因子释放，可拓宽治疗窗。
V. 作为靶标与工具的巨噬细胞
A. 抑制募集/耗竭：CCL2–CCR2、CCL5–CCR5、CXCL12–CXCR4拮抗剂在早期临床显示有限单药活性，联合化疗或ICB更优；CSF1R抑制剂未成常规，但定义“选择性亚群耗竭”方向。
B. 重编程与吞噬检查点：CD47–SIRPα、CD24–Siglec-10、TREM2、LILRB、LAIR1、Siglec-15等抗体重启吞噬；TLR激动剂与代谢节点（PI3Kγ）重编程促炎态。
C. 工程化巨噬细胞：CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）识别肿瘤抗原并吞噬，兼抗原提呈；IL-12装甲化CAR-T靶向FOLR2?/TREM2? TAMs，在卵巢与结肠模型重编程生态位。
讨论与结论翻译
讨论指出，广谱巨噬细胞耗竭策略临床价值有限，未来应转向“上下文特异性精准药理”：以单细胞/空间图谱界定可成药亚群，结合靶标特异性、代偿通路阻断、表型稳定性与时空递送，将TAM从抵抗源头转化为治疗效应器。结论部分：TAMs既是治疗诱导信号的传感器，也是疗效的主动调节器；将巨噬细胞异质性、空间分布与功能可塑性系统整合进药物发现与试验设计，是提升化疗、放疗、靶向与免疫治疗联合指数的核心路径。选择性重编程而非简单清除，辅以工程化巨噬细胞平台，代表下一代肿瘤免疫药理的重要方向。
你想先深化靶向策略、生物标志还是工程化疗法的论述？
