帕金森病冻结步态中额下回改变及半球偏侧化证据的系统综述与激活似然估计元分析

《European Journal of Neuroscience》：Inferior Frontal Gyrus Alterations in Freezing of Gait in Parkinson's Disease Without Evidence for Overall Hemispheric Lateralization: A Systematic Review and Activation Likelihood Estimation Meta-Analysis

　　

冻结步态（freezing of gait, FOG）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）最具致残性的运动症状之一。既往研究提示FOG的病理生理机制可能存在右侧半球优势，但关于哪些脑区与FOG最为一致相关、以及这些改变是否确实存在右侧半球偏侧化，目前证据仍有限。本研究旨在基于多模态神经影像学发现，识别与FOG相关的脑区，并检验其半球偏侧化特征。研究人员对多种神经影像学模态进行了系统综述，随后采用激活似然估计（activation likelihood estimation, ALE）坐标元分析，评估伴FOG的PD患者（冻结者，freezers）与不伴FOG的PD患者（非冻结者，nonfreezers）之间趋同的脑区改变。半球偏侧化通过所报告立体定位坐标的分布进行评估。系统综述共纳入108篇文献，其中33篇纳入主要ALE元分析。研究发现，与非冻结者相比，PD冻结者在右侧额下回（inferior frontal gyrus, IFG）岛盖部/背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）存在显著的趋同激活簇。基于所报告坐标的分布，未观察到整体半球偏侧化的证据。本研究结果将右侧IFG确定为FOG的一致神经相关性区域，可能反映了额叶招募的增强，但未发现明确的半球偏侧化证据。其他脑区缺乏一致性结果，可能反映了FOG病理生理机制的已知异质性。

主体内容总结

1 引言

冻结步态（FOG）是帕金森病（PD）患者中最致残的运动症状之一，但其潜在病理生理机制仍未完全阐明。除PD核心病理——黑质致密部多巴胺能神经元丢失导致纹状体多巴胺水平降低——之外，多项综述总结了伴FOG的PD患者（冻结者）与不伴FOG的PD患者（非冻结者）之间的区域及环路改变。采用不同影像模态（如磁共振成像[MRI]、正电子发射断层成像[PET]和单光子发射计算机断层成像[SPECT]）的研究揭示了皮层和皮层下区域广泛的功能及结构异常。Bardakan等的综述指出，静息态fMRI研究主要揭示皮质-纹状体-脑干异常（如辅助运动区[SMA]、纹状体和中脑运动区[MLR]）以及背侧视觉运动加工受损，而任务态fMRI研究则显示皮质-皮层下连接中断以及顶枕区招募增加。Gilat等此前的坐标元分析（即激活似然估计[ALE]分析）发现小脑运动区（CLR）在PD与年龄匹配健康成人的步态相关任务中表现出最一致的激活。然而，该综述既未明确聚焦于冻结者与非冻结者的比较，也未涉及冻结者中已发现的结构改变。因此，关于冻结者与非冻结者相比神经改变最一致发生的具体位置，目前仍缺乏令人信服的证据。特别是，FOG中左侧还是右侧半球改变更占优势（即半球偏侧化）仍存争议。部分神经影像学研究提示FOG可能存在右侧半球易感性，如Fling等报告冻结者右侧半球脚桥核与小脑、丘脑及额叶/前额叶皮层的结构连接减少，Craig等发现Meynert基底核的右侧不对称萎缩。然而，该右侧半球假说已受到质疑。Rubino等将冻结者的灰质萎缩定位于左侧后顶叶皮层，而Taniguchi等的研究显示冻结者左侧背外侧前额叶皮层至双侧MLR的有效连接增强。这些不一致性凸显了对FOG最一致相关脑区及其半球偏侧化进行系统评估的必要性。

2 材料与方法

2.1 预注册

本系统综述已在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO注册号：CRD420251172569）进行预注册。

2.2 文献检索

本系统综述按照系统综述和元分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。在PubMed和Web of Science核心合集电子数据库中进行了系统检索，检索时间截至2025年8月28日，检索词包括"Parkinson disease"、"freezing of gait"以及影像学关键词"MRI"、"PET"和"SPECT"。同时使用AI辅助系统综述工具"Elicit"检索文献。首先使用Elicit去除重复文献，随后由人工评审者（H.D.）和Elicit根据预先确定的纳入标准独立筛选标题、摘要和全文，分歧由第三位人工评审者（S.T.）裁定。

2.3 筛选过程的纳入标准

纳入标准为英文、同行评审、包含PD冻结者并使用MRI、PET或SPECT神经影像学的研究。ALE元分析纳入标准为报告标准立体定位空间（Talairach或蒙特利尔神经研究所[MNI]）峰值坐标、初始体素搜索范围为全脑的研究。符合条件的研究比较了冻结者与非冻结者或健康老年人。坐标按组间差异方向分类，分别纳入冻结者>非冻结者和非冻结者>冻结者的ALE分析。排除未报告立体定位坐标、未明确FOG分组的PD与健康老年人比较研究、仅报告预设感兴趣区（ROI）或仅限于单侧覆盖的研究。基于模拟推荐，方向特异性ALE分析需至少包含17项独立实验，约20项实验可获得充分统计效能。当方向特异性比较的独立实验少于17项时，将相应直接组间比较的坐标按方向无关的探索性ALE分析合并。主要ALE分析为冻结者-非冻结者的方向特异性比较，涉及健康对照的比较作为探索性次要分析。

2.4 数据提取

由Elicit和人工评审者（H.D.）独立提取数据，分歧由第三位评审者（S.T.）裁定。描述性总结提取的数据包括研究特征、影像技术及模态、受试者人口学特征、临床特征及冻结者关键脑区。ALE元分析提取代表冻结者与参照组差异的立体定位坐标。若研究同时报告调整和未调整混杂变量的结果，提取调整后的坐标。ALE分析前去除每个实验的精确重复焦点。对可能重叠的受试者样本进行评估，明确来自同一队列的文献或比较合并为单一实验。

2.5 ALE元分析

使用GingerALE软件（版本3.0.2）进行标准坐标元分析，评估三个组间比较中神经影像学差异的超随机趋同。ALE算法将坐标建模为三维高斯概率分布以考虑空间不确定性。为减少偏倚，输入样本量设为各比较中两组间较低值。阈值化采用标准推荐，簇形成阈值为未校正p<0.001，5000次置换，簇范围阈值为FWE校正p<0.05，最小簇范围为200mm³。Talairach坐标使用GingerALE转换工具转换为MNI空间。

2.6 半球偏侧化

基于提取的MNI x坐标（左：x<0；右：x>0；中线：x=0）评估半球偏侧化，alpha为0.05。主要采用混合效应逻辑回归，以半球（右vs左）为二分类结局，研究/队列单位为随机截距以考虑单位内多个焦点的聚类。中线坐标从二分类分析中排除并作描述性报告。作为研究层面敏感性分析，计算各研究/队列单位的偏侧化指数（右?左）/（右+左），采用双侧Wilcoxon符号秩检验评估其与零的偏差。

2.7 偏倚风险评估

参考乔安娜布里格斯研究所清单制定了神经影像学特异性质量评估清单，由一名人工评审者（H.D.）和Elicit进行评分，分歧由第三位评审者（S.T.）裁定。

3 结果

3.1 系统综述

筛选过程最终获得108篇文献，其中75篇纳入系统总结。方向特异性ALE元分析中，冻结者>非冻结者比较包含18项独立实验、75个焦点，非冻结者>冻结者比较包含26项独立实验、118个焦点。Lench等2021和2025年的两篇文献被识别为重叠受试者队列，合并为单一实验。

3.2 质量评估

33项纳入ALE元分析的研究中，所有研究均清晰描述了冻结者/非冻结者分类和神经影像学方法，32项研究（97.0%）恰当描述了FOG严重程度，29项（87.9%）报告了PD诊断标准和疾病严重程度，30项（90.9%）处理了关键混杂因素，30项（90.9%）充分描述了预处理程序。头部运动报告一致性较低，21项（63.6%）定量报告头部运动，21项（63.6%）描述了运动校正策略。扫描期间用药状态在30项研究（90.9%）中清晰描述。

3.3 半球偏侧化

主要混合效应逻辑回归显示，两个方向特异性数据集中均无半球偏侧化证据。研究层面敏感性分析结果一致，两个比较中偏侧化指数均与零无显著差异。冻结者>非冻结者比较中，75个焦点中右侧42个、左侧31个、中线2个，优势比（OR）为1.33（95%CI：0.80至2.21），p=0.278；非冻结者>冻结者比较中，118个焦点中右侧61个、左侧56个、中线1个，OR为1.08（95%CI：0.67至1.72），p=0.759。

3.4 ALE元分析中的峰值簇坐标

3.4.1 冻结者与非冻结者的主要ALE分析

3.4.1.1 冻结者>非冻结者

该分析包含18项独立实验、75个焦点、846名受试者，采用簇水平FWE校正p<0.05。簇范围阈值为584mm³，一个簇在右侧额下回（IFG）岛盖部存活（主要位于Brodmann 9区）。峰值MNI坐标为x=57，y=10，z=27（簇大小=736mm³；ALE值=0.0171，Z=4.62）。18项独立实验中两项为该簇贡献了焦点，均为静息态fMRI研究，报告冻结者右侧IFG参与度高于非冻结者。两项研究的用药状态不同：Li等（2020）在ON状态评估，Li等（2025）在OFF状态评估。

3.4.1.2 非冻结者>冻结者

该分析包含26项独立实验、118个焦点、1593名受试者，簇水平FWE校正p<0.05后未发现显著簇。

3.4.2 非冻结者与健康老年人的探索性ALE分析

该探索性分析包含10项研究（504名受试者，70个焦点），在双侧豆状核（主要为壳核）发现两个显著簇。右侧峰值MNI坐标为x=20，y=8，z=0（ALE值=0.0158，Z=4.39），左侧峰值坐标为x=?22，y=8，z=0（ALE值=0.0245，Z=5.77）。四项研究主要贡献于这些簇，均为OFF状态静息态fMRI研究，一致报告PD非冻结者较健康老年人这些区域参与度降低。方向特异性随访分析中，健康老年人>非冻结者比较同样观察到双侧豆状核簇，右侧簇为1408mm³，左侧簇为816mm³。

3.4.3 冻结者与健康老年人的探索性ALE分析

该探索性分析包含11项研究（495名受试者，110个焦点），簇水平FWE校正p<0.05后未发现显著簇。

4 讨论

描述性综合显示，FOG相关改变分布于广泛的皮层、皮层下、小脑和脑干区域，涉及额叶控制区、顶叶和枕叶视觉空间注意区、基底节-丘脑环路、小脑区及脑干运动相关结构，反映了研究设置、影像模态、分析方法和任务条件的显著异质性。这一分布模式与当前基于网络的FOG概念一致。

ALE分析揭示右侧IFG为PD中与FOG最一致相关的脑区。两项贡献研究均报告冻结者在静息状态下右侧IFG参与度高于非冻结者。假设性地，冻结者右侧前额叶活动增强可能反映了在步态自动化降低时对自上而下认知控制的依赖增加；这种招募是代偿性、适应不良还是失败代偿仍待解决。然而，该发现不应被解释为冻结者局灶性异常的证据。右侧IFG可能作为更广泛皮质-皮层下网络中的额叶控制枢纽，认知控制、视觉空间注意和运动过程在此交互作用。

非冻结者与健康老年人的补充比较中观察到双侧豆状核改变，与PD运动症状相关的核心基底节功能障碍一致。这些发现提示豆状核改变可能反映更广泛的PD运动相关病理，而非FOG特异性区分特征。与冻结者-健康老年人比较未发现显著趋同，这与个体研究中报告的空间异质性模式一致。

关于半球偏侧化，两个方向特异性数据集中均未发现整体半球偏侧化证据，与质疑FOG强单侧化解释的既往报告一致。尽管ALE元分析中右侧IFG出现显著趋同簇，但更广泛的描述性评估未显示明确的半球偏侧化。因此，本综述结果不支持FOG存在强右侧半球偏侧化优势。

4.1 优势与局限

据研究人员所知，这是首个识别PD冻结者与非冻结者之间一致脑区的ALE元分析。纳入研究的异质性体现在影像模态、任务范式、用药状态、FOG严重程度、样本量及分析协变量方面。贡献于主要ALE簇的研究间用药状态存在差异，可能影响神经活动和FOG严重程度，导致研究间异质性。未来研究应更系统地考虑用药状态，包括ON和OFF状态的分别分析。

5 结论

本系统综述和ALE元分析确定了冻结者与非冻结者相比右侧IFG区域改变的显著趋同。尽管未发现整体半球偏侧化证据，右侧IFG可能代表FOG相关更广泛网络中的关键额叶控制枢纽。