超外侧内侧前脑束脑深部电刺激治疗强迫症：症状域疗效及其对治疗效果的预测价值

《Neurotherapeutics》：Deep brain stimulation of the superolateral medial forebrain bundle in obsessive-compulsive disorder: Outcomes of symptom domains and their predictive value for treatment efficacy

　　

摘要 超外侧内侧前脑束（superolateral medial forebrain bundle，slMFB）脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）在治疗难治性强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）中已显示出良好前景。然而，关于特定症状域是否对该干预措施反应更佳，或是否可预测总体治疗效果，目前知之甚少。本研究评估了slMFB DBS对自我报告的强迫症状域的影响，并探讨基线症状域是否可预测临床应答。14名难治性OCD患者接受了slMFB DBS治疗。研究采用强迫症量表修订版（Obsessive-Compulsive Inventory-Revised，OCI-R）和耶鲁-布朗强迫症量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS）在多个术后时间点评估症状严重程度。研究人员采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）分析纵向变化，并通过逐步多元回归分析检验基线症状比例是否可预测治疗应答。OCI-R总分随时间显著下降（F = 16.80，p < .001，pFDR = .004），效应量较大（末次随访时d = ?1.19）。亚量表分析显示，强迫思维（obsessing）、检查（checking）和排序（ordering）的改善最为显著。回归分析发现，基线强迫思维症状比例是治疗结局的显著预测因子（β = 0.55，p = .043，R2 = 0.30）。slMFB DBS可显著改善自我报告的强迫症状，尤其对以强迫思维为突出特征的患者效果更佳。以强迫思维为主导的症状特征可能预示更优的治疗应答，这为OCD神经调控的基于表型指导策略提供了支持。

论文解读

一、研究背景与问题

强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）是一种临床异质性显著的精神障碍，患者常同时或先后表现出多种症状域，包括污染恐惧、对称关注、囤积行为以及伤害相关强迫思维等。尽管认知行为疗法（cognitive-behavioral therapy，CBT）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或氯米帕明等药物治疗对部分患者有效，但仍有约30%–40%的患者对上述治疗反应不佳，成为难治性强迫症（treatment-resistant OCD）。对于这类患者，脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）提供了一种直接靶向功能失调神经环路的替代治疗选择。

在OCD的DBS治疗中，既往研究已探索多个刺激靶点，包括内囊前肢（anterior limb of the internal capsule，ALIC）及其毗邻的伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、腹侧囊/腹侧纹状体、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）以及丘脑底核（subthalamic nucleus）等。近年来，超外侧内侧前脑束（superolateral medial forebrain bundle，slMFB）作为OCD的一个新型DBS靶点受到关注。slMFB是人类内侧前脑束系统中的主要纤维束，连接NAc、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）和眶额皮层（orbitofrontal cortex，OFC）等关键奖赏与情感相关区域至腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA），在动机、强化学习和情感调节中发挥重要作用。既往研究已显示slMFB DBS在难治性抑郁症中具有抗抑郁效应，并可改善OCD患者的强迫思维与强迫行为。

然而，目前尚不清楚slMFB DBS是否对特定症状域产生差异化效应，以及基线症状特征是否可预测总体治疗应答。鉴于OCD相关脑环路的分布特性及症状异质性，识别可预测DBS应答的基线症状亚型和临床特征，对于个体化治疗、优化患者筛选以及降低不必要风险至关重要。因此，本研究旨在评估slMFB DBS对不同强迫症状域的影响，并探讨基线症状域是否可预测临床治疗结局。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为一项回顾性、受试者内前后对照设计，数据来源于德国弗莱堡大学医学中心接受slMFB DBS治疗的难治性OCD患者队列。最终纳入14名患者（6名女性，8名男性），平均年龄42.9岁，平均病程18.1年。纳入标准为严重OCD诊断、病程至少5年，且至少经过以下充分治疗尝试失败：两种SSRI足量足疗程治疗、锂盐/丁螺环酮/抗精神病药增效治疗，以及包括暴露疗法在内的CBT心理治疗。排除标准包括合并精神病性障碍、严重神经系统或内科疾病、脑外伤史、严重人格障碍、近期物质依赖或滥用、以及近期自杀意念/行为等。

研究采用的主要评估工具包括：强迫症量表修订版（Obsessive-Compulsive Inventory-Revised，OCI-R），一种涵盖洗涤（washing）、囤积（hoarding）、中和（neutralizing）、强迫思维（obsessing）、排序（ordering）和检查（checking）六个症状域的自我报告量表，作为主要结局指标；以及耶鲁-布朗强迫症量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS），一种临床医生评定的半结构化访谈量表，用于评估强迫思维和强迫行为的总体严重程度。症状评估分为三个时间段：T1（基线，术前6个月内）、T2（术后3–9个月）、T3（术后10–16个月）。统计方法采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models，LMMs）分析纵向变化，采用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正多重比较，并通过逐步多元线性回归分析检验基线OCI-R各亚量表比例对Y-BOCS百分比变化的预测作用。

三、研究结果

1. 1.
   患者特征与人口学资料

研究最初纳入2017至2024年间接受治疗的15名患者，其中1名因预定评估时间点数据缺失被排除，最终样本为14名患者。术前平均OCI-R总分为33.0，平均Y-BOCS总分为30.4，所有患者均表现出临床相关的抑郁症状，平均BDI-II评分为31.4，平均MADRS评分为20.1。合并精神科疾病包括轻度至中度人格障碍（n = 4）、焦虑障碍（n = 3）、创伤后应激障碍（n = 2）、进食障碍（n = 2）和注意缺陷/多动障碍（n = 2）。

1. 2.
   OCI-R总分与Y-BOCS的变化

线性混合效应模型分析显示，OCI-R总分存在显著的时间主效应（F = 16.80，p < .001），估计边际均值从T1的33.04降至T2的20.16和T3的17.72，经FDR校正后仍显著（pFDR = .004）。T1–T2和T1–T3的效应量均较大（d = ?0.87和d = ?1.19）。临床医生评定的Y-BOCS总分同样存在显著的时间效应（F = 46.45，p < .001），估计边际均值从T1的30.44降至T2的16.42和T3的14.32。

1. 3.
   OCI-R亚量表与Y-BOCS亚量表的变化

OCI-R各亚量表分析显示不同程度的改善。强迫思维亚量表改善最为显著（F = 15.38，p < .001，pFDR = .004），得分从9.25降至4.37，效应量极大（d = ?1.37至?1.80）。检查（F = 6.63，p = .014，pFDR = .025）和排序（F = 8.50，p = .006，pFDR = .014）呈中度改善。中和（F = 5.11，p = .027，pFDR = .033）和囤积（F = 4.92，p = .028，pFDR = .033）改善程度较小，洗涤（F = 4.27，p = .041，pFDR = .041）改善最弱。基线校正的敏感性分析显示，强迫思维在T2和T3的基线校正估计边际均值最低，表明在控制各域基线严重程度差异后，强迫思维症状的显著改善模式仍然存在。Y-BOCS亚量表分析显示，强迫思维（F = 40.93，p < .001）和强迫行为（F = 18.56，p < .001）均随时间显著下降，强迫思维从17.06降至7.57，强迫行为从13.38降至7.18，基线校正后强迫思维数值上降低更为明显。

1. 4.
   治疗应答的预测因素

逐步多元线性回归分析以基线OCI-R各亚量表比例（各亚量表得分占总分的比值）为预测变量，以Y-BOCS总分百分比变化为因变量。结果显示，仅强迫思维亚量表比例成为显著预测因子（β = 0.55，p = .043），表明基线时强迫思维症状相对占比越高，长期随访中Y-BOCS改善幅度越大。最终模型解释了约30%的治疗应答方差（R² = 0.300）。其他亚量表均未达到统计学显著性，但囤积和洗涤的负性β值提示，当这些症状域在术前占主导时可能存在治疗应答较弱的趋势。

1. 5.
   强迫症状与抑郁症状变化之间的关联

为检验强迫症状改善是否与抑郁症状改善相关，研究人员计算了Y-BOCS与MADRS评分从T1至T2和T1至T3的变化分数之间的Spearman相关。两个时间间隔均未发现显著关联（T1–T2：r = 0.12，p = .713；T1–T3：r = 0.23，p = .438）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究证实slMFB DBS可显著降低难治性OCD患者自我报告的强迫症状，总体OCI-R评分下降约53%，与既往临床医生评定研究中的显著获益一致。症状域间反应模式存在显著异质性，强迫思维改善最为突出，其次为检查、排序和中和，而洗涤和囤积改善相对较小。基线强迫思维症状比例是总体治疗应答的唯一显著预测因子，提示以情感性侵入性思维为主导的OCD亚型可能从slMFB DBS中获益最大。从神经生物学角度，slMFB是奖赏与动机环路的关键组成部分，其调控可能通过改善情感调节和动机驱动，减弱强迫认知的情绪显著性，从而减少强迫思维的频率和痛苦程度。这一发现与既往研究一致，即slMFB刺激的抗抑郁效应和情感调节作用可能共享前额-边缘环路中抑郁与强迫性反刍的神经生物学基础。研究还讨论了slMFB与anteromedial丘脑底核（amSTN）DBS的功能差异，slMFB DBS主要产生情感和动机效应，而amSTN DBS对强迫行为改善更明显，提示不同靶点可能对应不同的临床结局特征。研究支持基于表型指导的神经调控策略，即根据患者主导症状域和相关环路功能障碍选择刺激靶点，推动OCD治疗向精准神经调控方向发展。

研究结论为：超外侧内侧前脑束脑深部电刺激与自我报告强迫症状的显著且具有临床意义的改善相关，尤其对以强迫思维和情感驱动特征突出的患者效果更佳。症状域间的差异化应答强化了OCD的异质性，并凸显了根据个体症状特征定制神经调控干预的价值。基线强迫思维症状严重程度是治疗结局的最强预测因子，提示slMFB刺激可能对以侵入性思维和情感失调为特征的OCD亚型最为有效。综合来看，这些发现将slMFB定位为OCD DBS基于表型框架中的一个有前景的靶点，推动该领域进一步迈向精准神经调控。