# 慢性期SLE包含补体蛋白C1q的数学模型

《Mathematical Biosciences》：Mathematical model of the chronic stage of SLE including the complement protein C1q

　　

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其发病机制复杂、病程难以预测，致使诊断与治疗尤为棘手。因此，理解免疫应答各关键组分之间的动态相互作用具有重要意义。在此背景下，数学模型是研究疾病进展并可能推动开发更有效疗法的有力工具。研究人员提出了一个针对SLE慢性期的模型，该模型纳入了T淋巴细胞与B淋巴细胞、作为抗原提呈细胞的树突状细胞、自身抗原、抗体以及促炎与抗炎因子之间的相互作用。该模型的独特之处在于引入了C1q补体蛋白及其所形成的免疫复合物。研究人员考察了是否出现以及何时出现对应于SLE典型波峰与波谷（狼疮 flare）的周期性行为。数值实验结果表明，树突状细胞的存在对于周期性动力学的存在是必不可少的。该模型还提示，SLE患者所特有的C1q浓度波动可能并不依赖于机体中C1q生成的减少。

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，免疫系统产生的抗体在保护机体抵御外来因子的同时攻击机体自身成分，引起炎症与组织损伤，此类交叉反应抗体称为自身抗体。心脏、皮肤、肺、肝、血管内皮、肾脏与神经系统常受累，但症状个体差异大、轻重不一，预后难以预测，病情在症状期与缓解期之间交替。SLE的确切病因尚不明确，但证据提示凋亡物质清除受损和（或）凋亡过程异常，加之遗传易感性，共同促成疾病发生与进展。凋亡细胞产生与凋亡物质清除之间的失衡是SLE发病机制的核心概念。正常情况下核染色质经微囊泡或泡状突起（blebs）转位至细胞表面，早期凋亡细胞被清除而不引起炎症；SLE患者凋亡细胞表面的blebs破裂并自发释放染色质，触发适应性免疫应答并激活补体系统。补体系统是天然免疫的重要机制，经典途径可由抗体或补体成分C1q直接结合病原体表面而触发。实验小鼠模型显示C1q对有效清除凋亡物质至关重要，C1q缺陷小鼠凋亡小体显著增多并产生自身抗体。C1q结合暴露的核物质后形成的复合物本身具有免疫原性，持续的抗原提呈导致抗C1q抗体产生，这是公认的狼疮标志；抗核物质自身抗体形成免疫复合物、沉积于组织并经Fc受体结合引起局部炎症，尤以肾脏受累为著。既往研究多以高维反应网络模型刻画补体系统，但未置于狼疮特定背景；已有狼疮模型多聚焦治疗方案优化、狼疮肾炎器官损伤、IL-2治疗剂量范围，或仅使用疾病的聚合特征而未阐明病理生理机制；也有模型仅考虑少量细胞群，未纳入补体蛋白、免疫复合物与细胞因子等适应性免疫组分。为此，研究人员构建了纳入C1q及其与狼疮抗体相互作用的SLE慢性期数学模型。

在模型构建上，作者将炎症与免疫细胞活化涉及的多种信号因子归并为活化性（促炎）与失活性（抗炎）细胞因子两类，并将T、B细胞多步活化简化为单步。模型包含成熟髓系树突状细胞（mDCs）D_m、成熟浆细胞样树突状细胞（pDCs）D_p、自身反应性CD4⁺ T辅助细胞T、调节性T细胞（Tregs）T_reg、自身反应性B细胞B、补体蛋白C1q Q、含自身抗原的坏死或异常凋亡碎片a、自身抗体A、自身抗体与C1q的免疫复合物c₁、坏死碎片与C1q的免疫复合物c₂、促炎细胞因子Y₁与抗炎细胞因子Y₂，共12个常微分方程（ODEs）。树突状细胞以logistic增长描述，经Michaelis-Menten功能反应摄取抗原与免疫复合物，并受Tregs负向调控；T辅助细胞、Tregs与B细胞分别以相应方程描述其活化、增殖、表型转换与清除；C1q以恒定速率产生，与A、a形成二阶反应复合物并经肾脏以密度依赖方式清除。参数部分取自文献、部分估计或假定，如由外周血单个核细胞（PBMC）比例估计pDCs承载容量，由树突状细胞产生IFN-γ数据估计λ₀、λ₁，由实验数据估计C1q半衰期约12.5 h得δ_Q≈1.33 day^–1等。

研究结果表明：解析性质方面，定理1证明解在t>0时保持非负，定理2在给定π_Dm|reg不等式下证明解一致有界，二者共同保证模型的生物学可行性；定理3给出T_reg与Y₂的渐近下界，并给出特定参数组合下D_m、D_p趋于零的条件。局部敏感性分析方面，以R的FME工具箱计算A、Q、c₁、c₂、a对参数的归一化局部敏感度指数，发现对A与Q影响最大的参数涉及Tregs对DCs的作用ν_D|reg、Tregs清除率μ_reg、Tregs转换率β₂及抗炎细胞因子产生率λ₂、λ₃，Q对σ_Q最敏感，c₁、c₂还受最大清除率μ₁、μ₂显著影响。平衡点与分岔分析方面，对边界平衡点E1–E5分析发现多类平衡点在给定参数关系下不稳定；以MatCont进行单参数分岔分析，以ν_D|reg为分岔参数时在ν_D|reg≈35.335与110.111处出现两个超临界Hopf分岔，其间存在局部渐近稳定的极限环，ν_D|reg>76.766时出现双稳态，且a与c₂的平衡值随ν_D|reg呈非单调变化；以bSTAB工具箱估计吸引域稳定性，得极限环SB(LC)?0.741、平衡点SB(FP)?0.259；对λ₀、λ₁、ν₁、ν₂及α_B|A的分岔分析显示多组参数区间存在极限环与双稳态，vp=10时λ₁变化还出现亚临界Hopf分岔、极限环折叠分岔（FC）与三稳态。时间动力学模拟显示ν_D|reg对a、c₂的影响非单调；初始凋亡物质骤增（如紫外线暴露所致）可使轨迹长时间偏离极限环并维持较高Y₁、c₁、c₂水平。当令D_m、D_p≡0时周期性消失，而仅令D_p≡0时周期性与原模型相似。

讨论部分指出，该模型能再现SLE慢性期含修饰自身抗原的凋亡碎片持续循环及抗C1q抗体产生等标志性特征，较以往仅关注少数免疫组分的模型提供了更详细的机制刻画；敏感性分析结果可与Tregs缺陷、低剂量IL-2纠正Treg缺陷等实验观察相联系；双稳态表明同一参数区间内系统可依初始条件呈现定量不同的渐近行为，低水平C1q可在病理免疫相互作用与外部扰动背景下理解，而不必依赖C1q生成减少。模型局限包括未区分静息与活化状态、未纳入抗dsDNA抗体等其他自身抗体、未考虑B细胞作为抗原提呈细胞、仅涉及补体系统的一小部分且未考虑补体系统内部反馈环路，未来可纳入激素影响及抗炎或免疫治疗。研究结论为：树突状细胞的存在对周期性动力学至关重要；SLE患者特征性的C1q浓度波动可能并非源于机体C1q生成减少。