《Cancer Medicine》：Pharmacogenomics in Cancer Treatment: Challenges and Opportunities in African Settings
背景
到2040年，非洲癌症新发病例预计每年达210万例。当前治疗指南在很大程度上仍基于主要来自欧洲和亚洲遗传背景的药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）数据，这可能影响非洲患者的安全性和疗效。然而，有限的临床验证数据、极高的人群内遗传多样性以及显著的卫生保健基础设施障碍，制约了药物基因组学在非洲的转化应用。
目的
本综述批判性审视在癌症治疗中具有既定临床可操作性的药物基因组学变异，重点关注在非洲裔人群中频率存在差异或为非洲特异性等位基因的变异，并评估其在非洲卫生保健环境中实施的证据基础。
方法
研究人员检索了PubMed/MEDLINE、PharmGKB、dbSNP和Google Scholar中报告非洲或非洲裔人群癌症治疗相关药物基因组学变异的同行评议研究。研究人员综合了近期非洲和全球研究中影响常用化疗药物的药物基因组学变异证据。
结果
若干变异在非洲裔参考人群与欧洲人群之间显示出显著频率差异，包括二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase, DPYD）rs115232898（2.06% vs. 0.00%）、细胞色素P450 2D6（CYP2D6）*17（18.76% vs. 0%）和细胞色素P450 3A5（CYP3A5）*6（12.82% vs. 0%）。然而，这些估计值许多主要来自非洲裔美国人数据集，不应被解释为非洲大陆人群的代表。CYP2D6*17和DPYD rs115232898等非洲特异性变异在指南制定数据集中代表性不足。非洲内部遗传多样性为全球最高，科伊桑（Khoi-San）人群携带广泛的私有变异，提示没有任何单一药物基因组学组合（panel）可普遍适用于整个非洲大陆。
结论
尽管药物基因组学在非洲实现癌症治疗个体化方面具有巨大前景，但其当前转化就绪度受限于非洲特异性临床验证数据的严重缺乏。优先事项包括多中心验证研究、开发非洲人群富集基因分型组合（genotyping panels），以及将药物基因组学教育整合入肿瘤学实践。实施必须伴随伦理框架，以确保数据主权和公平惠益分享。
1 引言
非洲癌症负担持续上升，疾病谱以乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌和结直肠癌为主，晚期诊断、化疗可及性不足和假药威胁进一步影响治疗结局。即使药物可及，药物代谢酶、转运体和药物靶点的遗传变异仍可显著影响疗效与毒性。药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）具有指导剂量个体化、减少不良事件和改善治疗结局的潜力。现有非洲裔人群频率数据多来自非洲裔美国人队列，非洲大陆人群数据有限，难以代表非洲高度的遗传多样性。本综述聚焦具有临床可操作性（如临床药物遗传学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC）Level 1A/1B或美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）药物基因组学生物标志物标签）的癌症治疗相关变异，重点关注非洲裔频率差异或非洲特异性星等位基因，并区分人群频率、功能表征、临床验证与指南可操作性。
2 方法
2.1 检索策略与数据库
本综述为叙述性文献综述，检索PubMed/MEDLINE、PharmGKB、dbSNP和Google Scholar，覆盖2000年至2025年文献，最终检索时间为2026年1月20日。初检约300条记录，经标题、摘要和全文筛选后纳入43篇同行评议文章进行定性综合。检索词涵盖药物基因组学、癌症/肿瘤/化疗与非洲/非洲裔/非裔美国人/撒哈拉以南等组合，并针对DPYD、CYP2D6、UGT1A1、TPMT、NUDT15、CYP3A4、CYP3A5、BRCA1和BRCA2等基因进行检索。PharmGKB和dbSNP用于获取药物基因组学注释和人群频率，Google Scholar用于补充文献。由于为叙述性综述，未进行正式定量meta分析，并手工筛查关键综述、指南和原始研究的参考文献。
2.2 纳入与排除标准
2.2.1 纳入标准
纳入同行评议原创研究或指南文件；报告非洲人群、非洲裔人群（包括非洲裔美国人）或含非洲裔队列的人群遗传数据库中的药物基因组学变异；与癌症治疗相关，包括氟尿嘧啶类、紫杉类、蒽环类、铂类、他莫昔芬、伊立替康、硫嘌呤、单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
2.2.2 排除标准
排除仅报告非癌症药物、非人类研究、无同行评议全文的会议摘要以及样本量n < 5的病例报告。
2.3 数据综合
研究人员提取基因符号、变异标识（rs号或星等位基因）、相关抗癌药物、非洲裔人群等位基因频率、功能效应、临床结局数据以及CPIC/FDA/荷兰药物基因组学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG）指南状态。证据被区分为人群等位基因频率数据、体外或机制研究的功能表征以及前瞻性或回顾性癌症队列的临床验证；同时明确指南是否存在及其是否基于非非洲人群。无既定临床可操作性的变异不进入主要讨论，癌症易感但当前不能指导药物剂量的变异亦不纳入主要临床讨论。
3 结果
3.1 按药物类别证据
3.1.1 氟尿嘧啶类与二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）
氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟）为结直肠癌、胃癌和乳腺癌一线药物。DPYD编码氟尿嘧啶类分解代谢限速酶，活性降低可导致毒性代谢物蓄积及严重甚至致命毒性。CPIC建议启动氟尿嘧啶类前检测DPYD*2A（rs3918290）、rs55886062、rs75017182和rs56038477，携带功能降低等位基因者应替代治疗或显著减量。非洲裔人群中这些CPIC核心变异频率普遍较低，标准四变异检测可能仅识别少数高风险患者。rs115232898不在CPIC最小panel中，在非洲裔美国人约2.06%、白种人0.00%，可能造成漏检；但高频率并不确立临床可操作性，目前缺乏非洲癌症患者剂量调整的前瞻验证，应作为扩展检测和加强毒性监测的候选，而非变异特异剂量依据，慎将欧洲来源减量算法外推至非洲患者。
3.1.2 其他DPYD变异
rs2297595和rs1801159在非洲裔人群中相对常见，但临床意义仍不确定。rs2297595在部分研究中与DPYD活性下降相关，CPIC未赋予活性评分或剂量建议；rs1801159常见但需进一步研究。目前这些变异应视为初步证据，尚非临床可操作。
3.1.3 他莫昔芬与细胞色素P450 2D6（CYP2D6）
他莫昔芬是雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗基石。CYP2D6将他莫昔芬转化为活性代谢物endoxifen，后者对雌激素受体亲和力显著更高。CYP2D6慢代谢者（poor metaboliser, PM）状态与endoxifen浓度降低及部分研究中疗效下降相关。
3.1.4 非洲特异性CYP2D6变异
非洲人群CYP2D6多样性全球最高。CYP2D6*17（rs28371706，T107I + R296C + S486T）为功能降低等位基因，在撒哈拉以南非洲频率约18.76%，白种人0%，标准欧洲人群基因分型panel通常未纳入，携带者可能被误判为正常代谢者。CYP2D6*29（rs59421388）频率约8.77% vs. 0.02%，亦影响他莫昔芬代谢。南非黑人乳腺癌女性研究显示CYP2D6多态显著影响他莫昔芬代谢，*17携带者endoxifen生成减少，津巴布韦队列有类似发现。CPIC建议对CYP2D6 PM和中间代谢者（intermediate metaboliser, IM）考虑他莫昔芬增量至40 mg/day或替代内分泌治疗，但临床结局证据不一致，非洲前瞻研究有限，需综合表型分配和检测平台能力。
3.1.5 CYP2D6基因分型panel局限性
CPIC表型转化算法原则上为等位基因不可知，只要功能降低等位基因被检测即可纳入活性评分。主要问题在于商业基因分型panel多靶向欧洲常见*3、*4、*5、*6、*10和*41，遗漏非洲特异性功能降低等位基因*17和*29。携带*17者可能因未检测而被错误分配为正常代谢者，故需非洲人群富集panel，而非修订CPIC表型转化本身。
3.1.6 伊立替康与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）
伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂，用于结直肠癌和肺癌。其活性代谢物SN-38经UGT1A1葡萄糖醛酸化，活性降低可导致严重中性粒细胞减少和腹泻。
3.1.7 UGT1A1*28和*6
FDA、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）和DPWG已提供UGT1A1*28剂量建议；CPIC将UGT1A1-伊立替康列为临时Level A（指南制定中），尚未发布变异特异剂量建议。国际指南一般建议*28纯合子减量，部分情境考虑杂合子。UGT1A1*28（rs3064744）非洲频率约7.33% vs. 白种人0.23%，东亚常见*6（rs4148323）在非洲罕见或缺失。非洲裔*28频率较高提示更多患者可能面临伊立替康毒性风险，但剂量建议主要基于欧洲和东亚数据，非洲患者临床有效性未前瞻验证；非洲人群还可能携带*27、*29等其他UGT1A1变异，临床意义不明。现有*28指导剂量在非洲患者中由CPIC指南间接证据支持，应谨慎应用直至更大规模非洲研究可用。
3.1.8 硫嘌呤与硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）/Nudix水解酶15（NUDT15）
3.1.8.1 NUDT15
硫嘌呤（6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤）是急性淋巴细胞白血病和炎症性疾病的重要治疗药物。TPMT和NUDT15变异可导致毒性硫鸟嘌呤核苷酸蓄积，引起危及生命的骨髓抑制。
3.1.9 TPMT变异
CPIC建议TPMT中间代谢者和慢代谢者显著减量（标准剂量30%–90%）或替代治疗。TPMT指导硫嘌呤剂量是最成熟的药物基因组学应用之一，但非洲特异性*8及其他罕见变异可能不被标准检测panel捕获，导致部分高风险患者未被识别。TPMT*2（rs1800462）非洲频率0.06% vs. 白种人0.25%，*3C（rs1142345）5.52% vs. 4.67%，*8（rs56161402）2.33% vs. 0.02%；*3A单倍型（rs1800460 + rs1142345）0.65% vs. 3.82%。TPMT*8为非洲特异性等位基因，在商业检测panel中代表性不足，需非洲白血病队列前瞻研究验证TPMT基因分型预测性能并识别人群特异风险等位基因。
3.1.10 NUDT15变异
NUDT15 rs116855232在东亚人群频率10.32%、欧洲裔美国人3.6%，非洲人群仅0.11%。CPIC建议携带者减量。其在非洲频率极低，提示该变异在非洲患者中临床效用有限，说明并非所有药物基因组学变异均具有普遍相关性。
3.1.11 紫杉类与细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）
紫杉醇和多西他赛主要经CYP3A4和CYP3A5代谢。CYP3A5*6（rs10264272，移码）和CYP3A5*7（rs41303343，剪接位点）为无功能等位基因，在非洲人群频率约12.82%和10.15%，白种人0%和0.01%。高频率提示非洲人群中CYP3A5介导的紫杉类代谢降低可能更常见，但CPIC目前无CYP3A5指导紫杉类剂量建议，CYP3A5变异对紫杉类药代动力学和毒性的临床影响仍有争议；紫杉类特异剂量算法尚未验证，目前仅有人群频率和功能数据支持，临床可操作性未确立。
3.1.12 其他临床相关变异
3.1.12.1 BRCA1和BRCA2
本综述主要聚焦影响药物代谢、转运或毒性以及直接指导药物选择或剂量的胚系药物基因组学变异。BRCA1/2因指导聚ADP核糖聚合酶（poly(ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制剂（如奥拉帕利、卢卡帕利）资格而被简要讨论，属于靶向治疗选择的药物基因组学生物标志物，而非药物代谢酶变异。EGFR、KRAS和BRAF等体细胞肿瘤标志物因属于靶向治疗伴随诊断范畴且可操作性由肿瘤生物学驱动，未纳入本综述。BRCA1/2致病变异增加乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌风险并指导PARP抑制剂治疗，非洲人群BRCA1/2突变谱与欧洲不同，如BRCA1 c.7934del在南非黑人乳腺癌患者中常见，BRCA2 c.5771_5774delTTCA在南非白人患者中常见。BRCA1/2检测用于PARP抑制剂资格已属既定实践，但多数商业panel围绕欧洲常见突变设计，可能漏检非洲特异性致病变异，需人群特异性检测策略。
3.1.13 谷胱甘肽S-转移酶（GSTM1、GSTT1、GSTP1）
GSTM1*0和GSTT1*0在非洲人群频率较高，与癌症风险和铂类毒性相关，但缺乏CPIC级别癌症药物剂量可操作性，目前被视为癌症易感生物标志物而非药物基因组学剂量指导，未纳入主要临床讨论。
4 讨论
本综述识别出若干在非洲裔人群中频率差异且具潜在临床相关性的药物基因组学变异，尤其DPYD rs115232898和CYP2D6*17/*29在非洲裔中富集，但常用检测策略代表性不足。人群频率本身不确立临床可操作性，证据支持优先开展非洲聚焦研究和panel评估，并在前瞻性临床研究后采用变异特异剂量建议。相反，NUDT15 rs116855232在东亚人群高频且可指导硫嘌呤剂量，但在非洲人群仅0.11%，检测临床效用有限，提示需人群特异性检测策略。综述将变异按实施就绪度分层：Tier 1包括现有国际指南可操作的DPYD*2A、*13、HapB3、HapB3-proxy、UGT1A1*28及TPMT*2、*3A、*3C，但多数证据来自非非洲队列；Tier 2包括DPYD rs115232898、CYP2D6*17、CYP2D6*29和TPMT*8，在非洲裔中富集且生物学合理，但缺乏非洲患者前瞻验证；Tier 3包括DPYD rs2297595和rs1801159（缺乏CPIC活性评分和稳健验证）、CYP3A5*6和*7（无紫杉类剂量可操作性）、GSTM1/GSTT1缺失（癌症易感标志而无CPIC剂量指导）以及NUDT15 rs116855232（东亚证据强但非洲频率低、效用有限）。非洲遗传多样性全球最高，Khoe-San人群杂合度和私有变异最高，西非、东非和中非人群受人口瓶颈、迁移和混合影响形成不同遗传轮廓，南非Coloured人群存在五向混合并形成独特单倍型，可能影响变异检测和解释。CYP2D6*17和CYP3A5*7频率存在区域差异，提示无单一药物基因组学panel可通用，需地理代表性panel和区域验证。伦理方面，非洲基因组数据应由非洲机构治理，确保公平拥有、负责任共享和惠益分享；历史剥削性研究要求非洲研究者主导并开展真实社区参与和文化适宜知情同意。遗传歧视是新兴关切，多数非洲国家缺乏法律保护；社区参与需考虑不同族群对遗传、血缘和疾病因果的文化差异。非洲联盟数据政策框架、南非《个人信息保护法》（Protection of Personal Information Act, POPIA, 2013）、H3Africa数据共享和材料转让协议、尼日利亚国家卫生研究伦理委员会和南非人类研究伦理委员会指南以及非洲传染病基因组学卓越中心（African Centre of Excellence for Genomics of Infectious Diseases, ACEGID）治理结构，为药物基因组学数据治理提供现有框架。
4.1 本综述的局限性
许多等位基因频率来自非洲裔美国人或其他非洲裔数据集，可能不能准确代表非洲大陆多样人群；非洲内部高度遗传多样性使单一人群频率估计难以泛化；现有证据异质，涵盖人群频率、功能研究、药代动力学和临床结局研究，质量和人群构成不一；证据分层应理解为转化就绪度评估而非非洲人群临床效用证明；发表偏倚和非洲人群代表性不足可能影响证据基础。
4.2 非洲药物基因组学实施的障碍
基因组检测基础设施有限，分子诊断设施多集中于城市学术中心，农村和欠服务地区公平可及性受限；检测成本较高且公共或私人保险报销不足，需非洲情境成本效果研究；接受过正式药物基因组学培训的临床医生、药师和实验室人员不足，结果解释和临床实施面临挑战；其他障碍包括非洲基因组参考数据集有限、监管框架碎片化、药物基因组数据与电子健康记录整合不足以及数据治理、隐私和公平惠益关切。解决这些问题需基础设施、队伍建设、政策协调和非洲主导研究协同投入。
4.3 未来方向
4.3.1 短期优先事项（1–3年）
开展多中心验证研究，建立前瞻性多国非洲队列评估Tier 2候选变异的临床有效性和效用，重点涉及氟尿嘧啶类、他莫昔芬、伊立替康和硫嘌呤毒性；评估并在临床验证后开发结合指南支持变异与非洲富集变异的基因分型panel，常规实施前需多非洲人群分析和临床验证；将药物基因组学模块纳入非洲大学肿瘤学、药学和医学课程，并为执业肿瘤学家和药师开展继续专业发展；建立人群代表性生物样本库并链接临床和药物基因组数据，确保非洲机构所有权和数据主权。
4.3.2 中期优先事项（3–5年）
在具备分子诊断基础设施的高容量肿瘤中心开展先发药物基因组学检测试点，依托非洲药物基因组学联盟和H3Africa遗留平台，优先选择有生物样本库和肿瘤单元的学术医院并嵌入实施科学评估；非洲富集panel开发有先例，南非国家卫生实验室服务已验证用于抗逆转录病毒治疗的扩展药物基因组学阵列，显示在非洲监管框架内进行人群特异性panel适配的可行性；开展非洲卫生系统特异成本效果分析，比较检测成本与治疗失败、毒性住院和生产力损失；开发整合电子健康记录并适配非洲遗传谱的临床决策支持工具，可行时支持本地语言；通过非洲联盟或区域经济共同体（SADC、ECOWAS、EAC）推动区域药物基因组学检测指南协调。
4.3.3 长期优先事项（5–10年）
在至少5个非洲国家建立癌症治疗国家药物基因组学检测指南，并整合入国家基本药物目录和医疗保险框架；建立反映非洲人群全多样性（包括Khoi-San、Bantu、Nilotic、Afro-Asiatic和混合群体）的综合药物基因组学数据库；发展非洲本地药物基因组学检测制造和质量控制能力，减少对进口诊断的依赖并降低成本。
5 结论
药物基因组学具有改善非洲人群癌症治疗安全性和有效性的显著潜力，但其临床转化仍受非洲临床验证有限、人群代表性不足和检测基础设施缺口制约。综述证据表明，人群差异可影响常规检测策略的相关性，同时频率和生物学合理性并不必然等同于临床可操作性。未来应优先开展非洲主导临床验证、人群代表性检测策略、队伍培训以及药物基因组学与卫生系统整合，以确保精准肿瘤学惠益在多样非洲人群中公平实现。
