《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Abemaciclib plus endocrine therapy in high-risk, node-positive early breast cancer in Italian practice: interim analysis of prospective observational IT-PATH study
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背景：阿贝西利（Abemaciclib）联合内分泌治疗（endocrine therapy, ET）是基于monarchE试验确立的激素受体（hormone receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth f
背景：阿贝西利（Abemaciclib）联合内分泌治疗（endocrine therapy, ET）是基于monarchE试验确立的激素受体（hormone receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌（early breast cancer, EBC）的既定辅助治疗方案。关于治疗持续性、依从性、剂量管理及患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）的前瞻性真实世界数据仍然缺乏。IT-PATH研究旨在填补这些空白。
方法：IT-PATH是一项前瞻性、多中心、非干预性研究，在意大利18个研究中心纳入接受辅助阿贝西利+ET治疗的HR阳性、HER2阴性高危EBC患者。这项预先计划的中期分析报告了前100例完成6个月随访患者的数据。主要结局：6个月治疗持续性和停药率。次要结局：依从性[修正药物持有率（modified medication possession ratio, mMPR）]、剂量管理、安全性。探索性终点（PROs）：健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）、性健康和工作生产力。
结果：患者均为女性，平均年龄55.4岁；89.6%的患者东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）为0。3个月治疗持续性为100%，6个月为98%（中位随访5.6个月）。2%的患者因不良事件（adverse events, AEs）停药。52%的患者发生剂量下调；高依从性（mMPR ≥0.8者占89.8%）。≥3级AEs报告率为29%（无4/5级）。腹泻（85%）、乏力（38%）和中性粒细胞减少（34%）是最常见的AEs（任意级别）。所有PROs均未观察到从基线起具有临床意义的变化。
结论：这项中期分析提供了前瞻性真实世界证据，表明在常规临床实践中，辅助阿贝西利+ET治疗具有可行性和可管理的耐受性，治疗持续性高，且在治疗前6个月内HRQoL无临床意义的变化。这些发现支持采取主动和个体化剂量管理策略以维持治疗暴露和患者福祉。
阿贝西利联合内分泌治疗在高危淋巴结阳性早期乳腺癌意大利临床实践中的应用：IT-PATH前瞻性观察研究中期分析解读
一、研究背景与意义
激素受体（hormone receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性乳腺癌约占所有乳腺癌诊断的70%。尽管接受标准辅助内分泌治疗（endocrine therapy, ET），淋巴结阳性早期乳腺癌（early breast cancer, EBC）且具有高危临床病理特征的患者仍面临显著的远处复发风险。monarchE试验证实，在标准ET基础上加用2年口服细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib），可显著改善无侵袭性疾病生存期和无远处复发生存期，从而确立该联合方案为标准治疗并支持其监管批准。更新至7年的数据显示总生存期显著改善，该人群中死亡风险相对降低16.5%（绝对生存获益2%）。
monarchE试验的安全性和患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）表明，阿贝西利是一种可行且可管理的治疗，不良事件（adverse events, AEs）主要为低级别、可预测且可逆，常通过剂量下调策略处理而不影响疗效。然而，将试验证据转化为常规实践需要真实世界数据，其中治疗持续性和依从性至关重要，因为次优暴露可能损害阿贝西利的长期获益，同时影响健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）和工作生产力。尽管美国已有回顾性真实世界分析发表，但包括PROs评估在内的前瞻性真实世界数据仍然缺乏。IT-PATH研究旨在生成意大利临床实践中辅助阿贝西利联合ET使用的前瞻性患者层面证据，重点关注24个月期间的治疗持续性、依从性和PROs。该中期分析报告了前100例至少完成6个月随访的入组患者数据。
二、研究设计与关键方法
IT-PATH是一项在意大利18个中心（包括学术医院、肿瘤专科中心和私人诊所）开展的前瞻性、多中心、非干预性观察研究。研究遵循《赫尔辛基宣言》及意大利/欧洲监管要求，方案经地区伦理委员会批准（研究代码2023-13057；2025年1月批准）。所有患者均提供书面知情同意，按方案定义标准连续入组。研究未强制任何干预措施，临床管理由医生酌情决定。索引日期为阿贝西利开始日期；访视1（基线）在索引日期后1个月（+10天）内进行。每次访视均收集临床、安全性、依从性和PROs数据。该预先计划的中期分析纳入前100例完成访视3（约6个月随访）的患者，旨在对初始治疗阶段的持续性、依从性、剂量管理、安全性和PROs进行早期评估。
主要结局为：HR阳性、HER2阴性EBC患者接受辅助阿贝西利联合ET的临床特征描述，以及停药和治疗持续性（定义为从索引日期至停药的阿贝西利治疗时长，允许60天空窗期）。次要结局包括：通过简化用药依从性问卷（Simplified Medication Adherence Questionnaire, SMAQ）和修正药物持有率（modified medication possession ratio, mMPR，定义为给药天数与计划天数之比，依从性定义为mMPR ≥0.8）评估治疗依从性；治疗管理（剂量调整和临时中断及其时长和原因）；安全性，包括治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）、严重不良事件和特别关注不良事件，按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）分级。探索性终点为PROs，包括HRQoL（EQ-5D-5L、SF-12v2）、性健康[欧洲癌症研究与治疗组织性健康问卷（EORTC SHQ-22）]和工作生产力及活动障碍-一般健康（WPAI:GH）。
所有分析均基于观察数据的描述性统计，未进行数据填补，因此未进行正式功效计算。样本量基于可行性和描述性估计的精度确定。治疗持续性采用Kaplan-Meier方法估计；未停药患者在末次访视日期被删失。分析使用SAS 9.4版本进行。
三、研究结果
患者特征：在2025年3月至11月入组的215例HR阳性、HER2阴性高危EBC患者中，报告了前100例完成访视3的患者数据（中位随访5.6个月，范围2.6-9.7个月）。所有患者均为女性，平均年龄55.4±11.6岁，92%为白人/高加索人。大多数患者东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为0（89.6%）。35%的患者有乳腺癌家族史。最常见的组织学亚型为浸润性导管癌（78.4%），Ki-67更倾向于高表达（≥20%占71.9%）。在N1淋巴结受累患者中，3级是最常见的额外高危特征（69.4%）。36%的患者行象限切除术，37%行乳房切除术；腋窝淋巴结清扫是主要的腋窝手术方式（71%）。86%的患者接受化疗（33.7%新辅助，66.3%辅助），以蒽环类和紫杉类方案为主。所有患者均接受芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）作为内分泌治疗搭档，最常见为来曲唑或依西美坦。39%的患者接受卵巢抑制。
治疗持续性与停药：治疗持续性在访视2为100%，访视3为98%。仅2例（2%）患者因AEs停用阿贝西利，其中1例曾接受剂量下调。Kaplan-Meier估计的访视3持续性概率为96.5%（95% CI 84.9%-99.2%），前3个月无事件发生，此后仅轻微下降。
剂量管理：几乎所有患者（99%）以150 mg每日两次（b.i.d.）的全剂量启动阿贝西利。52%的患者发生剂量下调，主要因AEs（92.6%）。大多数需要剂量下调的患者仅需单次剂量水平下调至100 mg b.i.d.（76.9%），仅少数需进一步下调至50 mg b.i.d.（17.3%）。49%的患者发生临时中断，主要因AEs（94.5%），平均持续10±14.9天。首次剂量调整的中位时间为1.9个月。
安全性：99%的患者发生任意TEAEs，97%发生治疗相关TEAEs。≥3级TEAEs发生率为29%（无4/5级）。报告1例严重TEAE为尿路感染（研究者评估与治疗无关）。最常见的任意级别TEAEs为腹泻（85%）、乏力（38%）和中性粒细胞减少（34%）。未出现意外安全性信号。
依从性：SMAQ定义的依从性在基线为56.3%，访视2为49.5%，访视3为52.6%（问卷完成率96%）。三分之一患者表面不依从的主要驱动因素是给药时间不规律而非漏服。mMPR显示高客观依从性（基线均值1.0；随访时0.9），三次访视的mMPR依从性（≥0.8）分别为95.9%、83.0%和89.8%，表明几乎所有剂量均按处方服用。
患者报告结局：各访视和条目的问卷完成率较高（≥97%）。EQ-5D-5L效用指数在各时间点保持稳定（基线0.81，访视2为0.82，访视3为0.81）；视觉模拟量表（VAS）自评健康评分变化极小（基线68.2，访视3为67.8）。SF-12v2身体成分摘要（PCS-12）评分三次访视分别为45.0（SD 9.2）、44.6（SD 7.9）和45.0（SD 8.5），心理成分摘要（MCS-12）评分分别为44.9（SD 9.8）、45.2（SD 8.9）和44.6（SD 9.6），均无临床意义变化。就业患者（约48%）中位数缺勤率在各访视均为0；活动障碍保持稳定（中位数40.0%）。EORTC SHQ-22显示患者基线性功能和心理性功能处于低至中度水平，治疗期间保持稳定；性不适和盆腔症状（主要为失禁和阴道干涩）基线评分最低，早期治疗过程中未恶化。与医护人员的性健康沟通评分良好（均值>88），而伴侣相关担忧评分较为适中。性满意度略有增加，而身体形象较基线略有下降。
四、讨论与结论
IT-PATH人群与monarchE人群总体一致，但有三个显著差异：生物学高危特征富集（Ki-67 ≥20%占72%对比45%；3级占49%对比39%）、辅助化疗使用率略低（86%对比95%）、以及全部使用AI作为ET搭档（100%对比68%）。最临床引人注目的发现是6个月时98%的高治疗持续性，前3个月无停药，数值高于monarchE试验（18.5%的AE相关停药率，在前几个月达到峰值）和美国回顾性队列（6个月持续性75%，3个月88%），尽管样本量小、设计不同和人群差异排除了直接比较。剂量下调（主要至100 mg b.i.d.）常见且与已发表真实世界数据一致。尽管剂量下调率达52%，高治疗持续性强调了主动剂量优化在帮助患者坚持治疗中的关键作用。首次剂量调整中位时间1.9个月凸显了治疗最初几周早期临床监测和患者教育的重要性。SMAQ测量的依从性（约50%-56%）应谨慎解读，鉴于该工具已知的方法学局限性，其低比率主要反映给药时间不规律而非真正不依从，高客观mMPR证实了这一点。安全性特征与既往阿贝西利临床试验结果完全一致。所有PROs的稳定性是新颖且有临床意义的发现，表明尽管AEs频繁，但未转化为患者一般健康、身体功能或工作生产力的临床意义恶化。边界性MCS-12评分略低于一般人群，强调了将主动心理支持纳入常规肿瘤学照护的重要性。局限性包括：由于真实世界设计，患者入组前已开始治疗，无法捕获真正的治疗前基线；观察期短（24个月疗程中位5.6个月）且样本量小，这些中期发现仅具有假设生成性质。
研究结论：IT-PATH中期分析提供了前瞻性真实世界证据，表明在常规临床实践中，辅助阿贝西利联合ET治疗具有可行性和可管理的耐受性，6个月治疗持续性高（98%），且在2年疗程的前6个月内所有PRO领域均无临床意义的HRQoL变化。这些发现支持在未经选择的HR阳性、HER2阴性高危EBC人群中实施主动剂量下调策略，以帮助患者维持治疗。完整人群24个月随访的全面分析对于确认这些初步发现至关重要。
