肺腺癌向小细胞肺癌转化的调控子特征与TransRiskML风险分层框架

《npj Systems Biology and Applications》：Machine learning stratification of LUAD-to-SCLC transformation states and drug-response signatures

肺腺癌（LUAD）向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化是获得性EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的重要临床机制，但与这种谱系转变相关的调控程序尚未被完全阐明。我们重新分析了小鼠和人类的单细胞及批量转录组数据集，定义了包含13个调控子的组织学转化调控子特征（HTRS），并开发了TransRiskML，这是一种机器学习框架，可将肺腺癌样本分层为低、中、高HTRS分子状态。在独立队列中，高HTRS肿瘤显示出较差的生存率、更强的SCLC样转录特征、独特的基因组特征以及转录组推断的药物反应模式。HTRS捕获了与转化相关的分子状态，这些状态在很大程度上独立于队列中的一般增殖活性，尽管在晚期非小细胞肺癌中增殖对预后信号有显著贡献，经调整后该关联有所减弱。我们为下游分析开发了一个简化的15基因替代评分，探索性病理学研究表明，在转化前的肺腺癌和转化后的SCLC标本中，肿瘤细胞核HDAC2染色呈升高趋势。这些发现为转化相关分子状态分层提供了一个系统层面的框架，并优先筛选出候选调控特征，用于肺腺癌向小细胞肺癌谱系可塑性的前瞻性研究。该框架旨在用于假设生成；需要具有记录在案的转化结局的前瞻性研究来确定其临床实用性。