CD4靶向脂质纳米颗粒递送Brec1 mRNA实现HIV前病毒切除的概念验证研究

《Scientific Reports》：Single-domain antibody-conjugated lipid nanoparticles for selective mRNA delivery to CD4? T cells and Brec1-mediated excision of HIV-1 proviral DNA

治愈HIV感染的方法旨在消除潜伏病毒库——即长期存活的静息CD4? T细胞，这些细胞中整合有转录沉默的前病毒DNA，尽管接受有效的抗逆转录病毒治疗，该病毒库仍然持续存在。HIV-1 LTR特异性设计型重组酶Brec1能够精确切除感染细胞中整合的前病毒DNA。然而，将治疗性载荷靶向递送至携带HIV储存库的CD4? T细胞仍是一项重大挑战。本文提出了一项概念验证研究，构建了一个模块化平台，将CD4特异性单域抗体（sdAb）偶联的脂质纳米颗粒（LNPs）与Brec1 mRNA结合，实现对CD4? T细胞的靶向递送。在原代人外周血单核细胞（PBMCs）中，sdAb-LNPs在CD4? T细胞中实现了44%的转染效率，并对CD8? T细胞（4:1比例）和B细胞（9:1比例）表现出显著的选择性，同时不影响细胞活力。Brec1重组酶活性在三个复杂度递增的报告细胞系统中得到验证，证实递送的Brec1 mRNA能有效翻译为功能性重组酶，实现精确、无错误的loxBTR介导的前病毒切除。这些研究结果为sdAb-LNP介导的Brec1 mRNA递送作为减少HIV储存库的候选策略提供了概念验证，该模块化平台设计还可灵活应用于其他细胞特异性治疗领域。