空间协调拓扑与肝细胞癌免疫治疗反应的相关性：基于图论框架的空间转录组探索性分析

《Scientific Reports》：Spatial multicellular coordination networks are associated with neoadjuvant immunotherapy response in hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）对免疫检查点阻断疗法的反应差异很大，且仅免疫细胞丰度已被证明不足以作为预测性生物标志物。我们分析了七名接受卡博替尼和纳武利尤单抗新辅助治疗的HCC患者的空间转录组数据，以检验治疗结局是否与多细胞程序的空间协调相关，而非仅仅与其存在相关。将免疫、基质和恶性转录程序建模为连续空间场，我们引入了一种基于图论的框架，利用场能量和程序间梯度耦合来量化其组织模式。在各类肿瘤中，免疫耗竭和细胞毒性程序呈现相似的空间结构，且与治疗反应无关，表明免疫细胞的存在并不具有区分性。相反，有反应的肿瘤表现出结构化的癌症相关成纤维细胞（CAF）组织和允许性的恶性-基质界面，而无反应的肿瘤则显示出显著的恶性细胞-CAF分离和免疫排斥。整合三个生物学驱动的耦合项，我们定义了一个空间免疫协调指数（SICI），在符号翻转敏感性测试下，该指数在27种系数参数化中的21种显示出方向一致的反应状态分离，且独立于免疫丰度。恶性-CAF耦合是主要的区分指标（Cohen’s \(d=2.40\)，Cliff’s \(\delta =+1.00\)，\(p_{\textrm{exact}}=0.029\)，\(n=7\)）。在TCGA-LIHC（\(n = 533\)）的探索性bulk RNA-seq分析中，协调信息复合评分与总生存期显示出统计学显著但较弱的关联。这些产生假设的发现表明，空间协调拓扑与HCC的免疫治疗反应相关，并为开发和评估未来的空间生物标志物提供了一个基于图论的原则性框架。