MAP3K8在非小细胞肺癌中的表达、预后及免疫相关性研究

《Scientific Reports》：MAP3K8 is associated with an immune-active tumor microenvironment and suppresses malignant phenotypes of NSCLC cells in vitro

　　摘要MAP3K8，又称Tpl2/Cot，参与MAPK和NF-κB相关信号通路，并在炎症和免疫调节中发挥重要作用。然而，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达模式、预后价值及免疫相关性仍不明确。本研究整合了转录组学、临床、泛癌、单细胞RNA测序和细胞系数据集，以表征MAP3K8在NSCLC，特别是肺腺癌（LUAD）中的表达及其临床和免疫相关性。进行了生存、免疫浸润、功能富集、分子亚型、N6-甲基腺苷（m6A）相关、肿瘤免疫功能障碍与排斥（TIDE）以及探索性计算药物反应分析。此外，分析了独立的机构队列（114例NSCLC患者），以验证MAP3K8蛋白表达与总生存期之间的关联。通过Western blotting、免疫组织化学和免疫荧光评估MAP3K8蛋白表达和亚细胞定位。为了研究MAP3K8的肿瘤细胞内在效应，在A549细胞中过表达MAP3K8，并在H1975细胞中敲低MAP3K8，随后进行增殖、迁移和侵袭实验。MAP3K8在LUAD组织中表达降低，且较高表达与更好的总生存期相关。这一关联在包含114例NSCLC患者的独立机构队列中得到进一步支持，其中高MAP3K8蛋白表达与显著更长的总生存期相关（log-rank P < 0.001），并且在对模型中包含的临床病理变量进行多变量调整后，仍与生存期显著相关。单细胞分析显示，MAP3K8主要在树突状细胞、单核/巨噬细胞和其他免疫细胞群中表达，而非恶性上皮细胞。较高的MAP3K8表达与免疫活跃的肿瘤微环境相关。功能获得和缺失实验进一步表明，MAP3K8的调控对NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭具有相反效应。MAP3K8表达与LUAD/NSCLC中良好的预后和免疫活跃的肿瘤微环境相关。公开转录组数据中观察到的预后关联得到了独立机构队列的进一步支持。互补的功能获得和缺失实验表明，MAP3K8可在体外负向调控NSCLC细胞的恶性表型。然而，由于MAP3K8在原发性肿瘤中的表达受到免疫细胞组成的强烈影响，需要纳入肿瘤纯度、免疫细胞比例和独立治疗注释队列的进一步研究，以确立其独立的预后和机制意义。