靶向M2巨噬细胞联合PD-L1阻断重塑免疫抑制微环境增强非小细胞肺癌抗肿瘤免疫

《Scientific Reports》：Targeting M2 Macrophages Enhances the Efficacy of PD-L1 Blockade in Non-small Cell Lung Cancer

　　摘要非小细胞肺癌（NSCLC）携带KRAS^G12D突变和TP53缺失与不良临床结局相关，有效的治疗选择仍然有限。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂在过去几年中在肺癌治疗中取得了巨大进展。尽管如此，只有一部分患者从PD-1/PD-L1单药治疗中获得持久的临床反应。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），特别是M2巨噬细胞，在塑造免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和抵抗PD-L1阻断方面发挥着关键作用。在本研究中，我们利用白细胞介素-4受体（IL-4R）结合肽与促凋亡肽（KLAKLAK）?结合（IL4RPep-1-KLA）来诱导表达IL4R的M2巨噬细胞凋亡。我们发现，抗PD-L1抗体和IL4RPep-1-KLA单药治疗在携带NSCLC的小鼠中均表现出抗肿瘤作用。尽管这两种药物的联合给药未显示显著的生存获益，但联合治疗显著增强了肿瘤核心内CD8⁺ T细胞和颗粒酶B⁺细胞的浸润，促进了外周系统性CD8? T细胞活化，并降低了TME中M2巨噬细胞的比例。因此，靶向M2巨噬细胞可能提供一种重塑免疫抑制性TME的新方法，并有可能有助于开发一种新的治疗模式，以解决基于PD-L1的治疗的局限性。