《Scientific Reports》：A matched-cohort study of treatment-requiring autoimmune rheumatic diseases after COVID-19
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2019冠状病毒病（COVID-19）后症状可与自身免疫和炎性风湿病（AIIRDs）相似，而仅使用诊断代码的索赔研究可能将短暂或不确定诊断错误分类。将AIIRD诊断与已启动的疾病相关治疗相结合，可能更准确地识别需要治疗的患者。研究人员旨在确定与无COVID-1
2019冠状病毒病（COVID-19）后症状可与自身免疫和炎性风湿病（AIIRDs）相似，而仅使用诊断代码的索赔研究可能将短暂或不确定诊断错误分类。将AIIRD诊断与已启动的疾病相关治疗相结合，可能更准确地识别需要治疗的患者。研究人员旨在确定与无COVID-19的匹配个体相比，有COVID-19史是否与1年需治疗AIIRDs发生率更高相关。研究人员利用日本全国性JMDC Claims Database开展匹配队列研究，纳入住院、门诊和药房数据，时间范围为2019年7月1日至2023年8月31日，并对索引月后观察12个月。将确诊COVID-19且索引月后至少有12个月索赔数据的个体，按年龄、性别、重症疾病风险因素和查尔森共病指数（CCI）与无COVID-19个体进行1:1匹配；排除既往6个月内有COVID-19或AIIRDs的个体。匹配队列各纳入770,498名参与者，匹配分析人群每组764,454名参与者。主要结局为12个月内新发需治疗AIIRD，定义为AIIRD诊断代码加启动免疫抑制剂和/或疾病特异性药物。次要结局为AIIRD相关住院。估计风险差和风险比（RR）及95%置信区间（CI）。在1,528,908名参与者中，需治疗AIIRDs新发在COVID-19组为1,591人（0.21%），无COVID-19组为817人（0.11%）（风险差，0.101个百分点[95% CI，0.089–0.114]；RR，1.95[95% CI，1.79–2.12]）。AIIRD相关住院在COVID-19组为283人（0.037%），无COVID-19组为15人（0.002%）（风险差，0.035个百分点[95% CI，0.031–0.039]；RR，18.87[95% CI，11.22–31.71]）。在疾病别分析中，值得注意的是，类风湿关节炎（RR，1.92[95% CI，1.71–2.15]）、舍格伦综合征（Sj?gren’s syndrome）（RR，1.49[95% CI，1.24–1.79]）和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（RR，4.90[95% CI，2.48–9.67]）风险较高。本研究揭示COVID-19与1年需治疗AIIRDs发生率更高及AIIRD相关住院显著更高相关。这些发现支持对COVID-19后需治疗的炎性风湿病保持临床警惕。
研究背景：自2020年1月2019冠状病毒病（COVID-19；coronavirus disease 2019）全球暴发以来，已有大量证据用于感染控制、诊断、治疗和预防策略。与此同时，有报告描述COVID-19后发生自身免疫病，且多项数据库报告新发自身免疫和炎性风湿病（AIIRDs；autoimmune and inflammatory rheumatic diseases）在COVID-19后发生率升高。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2；severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）感染触发的免疫反应及感染后多种自身抗体的产生，可能参与这些表现。由此产生的问题是：SARS-CoV-2感染后是否出现可测量的、临床意义明确的风湿病增加。既有研究存在重要局限：第一，许多研究仅用ICD-10等诊断代码识别AIIRDs，诊断代码定义可能受到假阳性分类影响，行政数据中新发AIIRD识别的有效性存疑；COVID-19后状态可包括关节痛和疲劳等持续症状，与AIIRDs典型表现重叠，可能将COVID-19后状态误分类为新发AIIRD，因此需要更严格确认新发AIIRDs。第二，少数研究评价是否启动AIIRD特异性药物；若不确认包括免疫抑制治疗在内的疾病特异性治疗启动，既往研究可能未能捕获需治疗且可能更严重的AIIRDs。因此，同时检查诊断代码和处方模式可能更好反映临床有意义疾病并改善基于索赔数据的表型定义。基于此，研究人员设计COVID-19后需治疗自身免疫风湿病匹配队列研究（MASTARD-COVID-19），利用JMDC Claims Database?索赔数据验证COVID-19与随后需治疗AIIRDs之间的关联；通过同时使用诊断代码和启动AIIRD相关治疗定义新发AIIRDs，以减少误分类并聚焦临床有意义疾病，比较有与无COVID-19队列的1年需治疗AIIRDs发生率。
研究人员开展了一项匹配队列研究，主要结论为：既往COVID-19与12个月需治疗AIIRDs发生率更高及AIIRD相关住院频率显著更高相关；绝对事件率较低，但结局由治疗启动和住院定义，反映临床实质性事件。该研究意义在于支持COVID-19后自身免疫病不常见但可能对部分患者具有临床重要性，并强调利用索赔数据研究感染后自身免疫风险时，纳入处方行为的结局定义具有价值。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员基于日本全国性JMDC Claims Database（2019年7月1日至2023年8月31日；索引月后观察12个月）开展匹配队列研究；COVID-19组为2020年1月1日至2022年8月31日确诊者，按年龄、性别、重症风险因素和查尔森共病指数（CCI；Charlson Comorbidity Index）进行1:1精确匹配（有放回），排除索引月前6个月有COVID-19或AIIRD者；主要结局为12个月内AIIRD诊断并启动免疫抑制剂和/或疾病特异性药物，非甾体抗炎药（NSAIDs；non-steroidal anti-inflammatory drugs）需在诊断日前后30天窗口内使用≥14天；估计风险差和风险比（RR；risk ratio）及95%置信区间（CI；confidence interval），并行敏感性分析。
研究结果：（1）队列构建与匹配：从JMDC数据库（2019年7月至2023年8月；N=13,432,790）识别2,955,248名有COVID-19史者（22.0%）；应用 eligibility criteria 后，785,397名为潜在病例，14,899名（占合格病例1.9%）缺乏合适匹配被排除，COVID-19组770,498名；无COVID-19史者7,362,241名（54.8%），其中1,832,358名（13.6%）符合标准，经1:1匹配保留770,498名对照。匹配后初始队列每组770,498名；总体AIIRD结局排除6,044对匹配对，因任一成员索引月前6个月有AIIRD诊断，故总体AIIRD风险人群每组764,454名。由此得出匹配队列可用于后续结局比较。（2）总体AIIRD发生风险：在总体AIIRD风险人群中，新发需治疗AIIRDs在COVID-19组为1,591/764,454（0.21%），无COVID-19组为817/764,454（0.11%）；RR，1.95（95% CI，1.79–2.12）。仅73例（3.03%）新发AIIRD事件仅基于NSAID使用满足结局定义，其中COVID-19组52例、非COVID-19组21例。由此得出COVID-19与需治疗AIIRDs发生率升高相关。（3）AIIRD相关住院：AIIRD相关住院在COVID-19后更常见（283/764,454[0.037%] vs 15/764,454[0.002%]；RR，18.87[95% CI，11.22–31.71]）。住院按预设结局定义，在住院记录中记录AIIRD诊断时计数，提示住院与AIIRD诊断时间共现，而非确认因果关系。由此得出COVID-19后AIIRD相关住院频率显著更高。（4）疾病别分析：COVID-19后多种AIIRDs发生率较高，包括类风湿关节炎（RR，1.92）、舍格伦综合征（Sj?gren’s syndrome）（RR，1.49）、脊柱关节炎（RR，1.77）、系统性红斑狼疮（RR，2.07）、特发性炎性肌病（RR，3.52）和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA；antineutrophil cytoplasmic antibody）相关性血管炎（RR，4.90）；抗磷脂综合征（RR，1.94）、风湿性多肌痛（RR，1.63）、周期性发热综合征（RR，5.40）、Beh?et’s综合征（RR，2.40）和幼年特发性关节炎（RR，3.80）亦观察到更高发生率。对较罕见疾病如系统性硬化症、巨细胞动脉炎等，估计不精确且置信区间包括无效值。由此得出部分AIIRD亚型风险升高，但罕见病估计不稳定。（5）敏感性分析：采用12个月回看期时关联仍存在（RR，1.82；95% CI，1.64–2.01）；排除NSAIDs（RR，1.93；95% CI，1.78–2.11）；排除索引月后1个月或更短时间内记录的AIIRD结局（RR，1.78；95% CI，1.62–1.95）。将常用于急性COVID-19的四种药物（地塞米松、托珠单抗、巴瑞替尼和沙利鲁单抗）从AIIRD定义处方集中排除后重新估计疾病别发生率；在既往COVID-19者中观察到283例AIIRD相关住院，从COVID-19诊断到首次AIIRD相关住院的总体中位间隔为2.19个月；排除上述四药后住院数降至196例，总体中位间隔增至3.01个月，疾病别中位数和排序变化很小。由此得出主要关联在多种敏感性分析中稳健，但药物定义会影响住院计数和间隔估计。
讨论部分总结：讨论指出，本研究显示既往COVID-19与匹配对照相比，12个月需治疗AIIRDs发生率更高及AIIRD相关住院更多；绝对事件率低，但结局反映由治疗启动和住院定义的临床实质性事件。队列来自大型全国性行政索赔数据库，具有纵向住院、门诊和药房索赔数据，并按年龄、性别、重症COVID-19基线风险因素和共病负担1:1匹配；病例定义将诊断代码与疾病特异性治疗启动相联系，优先反映临床治疗疾病而非仅诊断编码。该关联在基线风险因素分层和三项附加敏感性分析中一致，支持主要发现稳健。讨论提出可能机制包括SARS-CoV-2感染诱导免疫激活、失调的细胞因子反应和自身抗体产生，可能降低易感个体临床显性自身免疫阈值；感染触发组织损伤和抗原暴露也可能促进表位扩展并打破免疫耐受；临床上COVID-19可能作为“second hit”，加速从亚临床自身免疫向需要药物治疗的显性炎性疾病转变。关键解释挑战是区分真正新发自身免疫病与诊断替代及症状驱动的医疗利用；COVID-19后状态常包括疲劳和肌肉骨骼症状，与早期风湿病表型重叠，可能增加转诊、诊断检测和风湿病诊断代码分配；要求疾病特异性药物处方旨在富集临床有后果的疾病而非症状驱动诊断。住院分析提供了临床锚定视角：既往COVID-19者AIIRD相关住院显著更频繁，补充了门诊发生率估计；从COVID-19诊断到首次AIIRD相关住院的中位时间总体为2.19个月，并随疾病变化，罕见实体估计不精确。讨论还列出局限性：基于索赔的观察性研究缺乏临床裁定及实验室、影像或血清学数据链接，尽管采用需治疗定义，误分类仍可能存在；COVID-19状态误分类若与随后AIIRD发生无差异，可能使关联趋向无效值，因此本研究所观察到的风险增加可能被低估；差异结局误分类仍可能，因为短暂感染后表现可能在COVID-19组更常被归为AIIRDs，从而使关联偏离无效值；索赔数据无法完全区分真正新发AIIRDs与既往或未记录AIIRDs的复发或加重；未测量因素如吸烟、社会经济状态、疫苗接种状态、感染严重程度和就医行为所致残余混杂不能排除，COVID-19后差异医疗接触可能增加诊断机会（监测偏倚）；1:1精确匹配有放回可使对照匹配至多名COVID-19患者，虽有助于保留精确匹配和合格配对，但可能减少唯一对照并增加反复选择对照的影响，名义对照数可能高估独立比较信息；JMDC数据库对≥65岁成人代表性不足，限制外推至老年人群；参与者需有12个月随访，AIIRD发生前死亡未作为竞争事件评价；AIIRD相关住院定义需谨慎，住院不一定归因于潜在AIIRD相关疾病；免疫抑制药物尤其皮质类固醇可能因恶性肿瘤或慢性呼吸病等非AIIRD适应证处方，尽管要求相关AIIRD诊断代码；基于NSAID的判定可能反映非AIIRD病症使用，但仅NSAID事件罕见（n=73，3.03%）；急性期后风险可能随大流行时期和优势变异株、疫苗接种覆盖、检测和临床管理变化，但未能按变异株分层；未来应使用按流行期和同期检测实践分层设计评价变异株和日历时间特异性效应，并纳入疫苗接种状态和感染严重程度以细化估计。研究结论翻译：总之，在一项日本全国性索赔数据库中，与匹配对照相比，既往COVID-19与12个月需治疗AIIRDs发生率更高及AIIRD相关住院频率显著更高相关。这些发现支持COVID-19后自身免疫病不常见但可能对部分患者具有临床重要性这一概念，并强调在利用索赔数据研究感染后自身免疫风险时，纳入处方行为的结局定义具有价值。
