越南耐多药/利福平耐药结核病的分子流行病学：全基因组测序揭示耐药突变与谱系分布特征

《Scientific Reports》：Molecular epidemiology of rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis in Vietnam

摘要

越南是耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）负担排名前20的国家，每年约有近10,000例病例。随着用于检测结核分枝杆菌及其耐药性的新诊断检测方法的出现，以及用于治疗和预防的新药，我们旨在通过研究VQUIN MDR试验的临床试验分离株，更好地了解这一高负担环境中RR-TB的分子流行病学。我们组装了一个培养分离株样本，这些分离株采集自10个省份中通过Xpert MTB/RIF检测出RR-结核分枝杆菌的患者，并富集了来自河内和胡志明市这两个主要城市以外的分离株。我们对这些分离株进行了全基因组测序（WGS）和生物信息学分析，并对一部分分离株进行了表型药物敏感性试验，以评估表型/基因型的一致性。新的基因组序列在系统发育上被置于来自国家生物技术信息中心（NCBI）序列读取档案（SRA）中在越南采样的公开可用结核分枝杆菌基因组序列的背景下。在Xpert MTB/RIF分类为RR-TB的252个分离株中，244个（97%）经WGS确认具有利福平耐药突变。其中很大比例（235/244，96%）的突变与对至少一种其他一线或二线抗生素的耐药性相关。对77个随机分离株样本完成了利福平、异烟肼和左氧氟沙星的表型药物敏感性试验（pDST），显示pDST与基于基因组的耐药预测之间具有高度一致性（67/77，87% RIF；76/77，99% INH；73/77，95% LFX）。在对59个分离株与新型和再利用抗生素进行的表型/基因型比较中，未检测到对普托马尼或利奈唑胺的耐药性，而贝达喹啉显示出高度一致性（56/59，95%）。与越南的RIF敏感结核分枝杆菌菌株相比，RIF耐药菌株更可能属于L2.2.1谱系，尤其是在主要城市中。RIF和INH之外继发性耐药的高流行率，以及一个主要谱系在各地理区域的优势地位，为越南MDR/RR-TB的传播提供了见解，并强调了及时和广泛检测耐药性以指导及时启动有效药物方案的重要性。