巨噬细胞脂质代谢重编程在骨稳态调控中的核心作用

《Bone Research》：Metabolic reprogramming in macrophages: the central role of lipid metabolism in bone homeostasis

　　

巨噬细胞脂质代谢是骨稳态的关键调节因子。巨噬细胞主要通过其M1/M2极化状态协调骨吸收与骨形成之间的平衡，其中M1型巨噬细胞促进骨吸收，而M2型巨噬细胞支持骨形成。本综述全面阐述了关键的脂质代谢通路，如脂肪酸氧化（FAO）和胆固醇代谢，如何主导这一极化过程及其后续的骨重塑。研究人员整合了脂质代谢驱动M1和M2极化的核心机制，并强调靶向巨噬细胞脂质代谢代表了骨疾病的一种有前景的治疗策略。最后，研究人员确定了新兴的前沿领域，包括“肠-骨轴”和表观遗传调控，作为未来研究的关键方向。

主体内容总结

巨噬细胞在骨稳态中的功能可塑性与调控机制

巨噬细胞极化的分子机制：从M1到M2状态

巨噬细胞分化经历两波血细胞发育过程。在胚胎中，巨噬细胞起源于原始巨噬细胞，随后通过血液循环迁移至全身并定植于各组织。成体单核细胞主要来源于骨髓。巨噬细胞具有高度适应性，经典分类将其分为M1型和M2型。脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFN-γ）等炎症因子诱导巨噬细胞极化为M1型，通过Toll样受体（TLRs）识别病原体相关分子模式，触发核因子-κB（NF-κB）信号通路，启动肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的转录。在白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）存在下，巨噬细胞转变为M2型，这些细胞因子激活JAK-STAT6通路，影响精氨酸酶-1、Ym1和IL-10等基因的表达。STAT6反义寡核苷酸可抑制STAT6，将M2转化为M1表型；4-辛基衣康酸（OI）可抑制STAT6和JAK1的磷酸化，从而抑制M2极化。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞分泌的Wnt配体可激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的Wnt/β-catenin信号通路，促进M2型巨噬细胞的极化。

巨噬细胞亚型及其在骨代谢中的作用

在骨骼系统中，维持骨骼健康依赖于骨吸收与骨形成之间的平衡，巨噬细胞在此过程中发挥关键作用。巨噬细胞融合和多核化是破骨细胞形成的必要条件。骨巨噬细胞（Osteomacs）是一种“功能特化的亚型”，长期存在于骨小梁表面，可根据骨微环境的变化表现出M1或M2表型参与骨代谢。M1型巨噬细胞通过分泌巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）促进破骨细胞分化和骨吸收。RANKL与核因子-κB受体活化因子（RANK）结合，激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进破骨细胞分化。M1型巨噬细胞分泌的TNF-α、IL-1、IL-6等可直接或间接促进破骨细胞的分化和形成。M2型巨噬细胞发挥抗炎作用，对骨组织的保护和修复具有重要意义。它们分泌抗炎和成骨因子，诱导骨髓间充质干细胞中的Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞形成。此外，巨噬细胞分泌的信号分子如骨形态发生蛋白2（BMP2）和转化生长因子-β1（TGF-β1）通过SMAD蛋白调节成骨细胞的基因表达。巨噬细胞分泌的血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和前列腺素E2（PGE2）等生物活性物质也支持成骨细胞的功能。

巨噬细胞代谢重编程在骨重塑中的作用

能量代谢是巨噬细胞进行生命活动的基本因素。代谢重编程可影响巨噬细胞的极化，不同表型的巨噬细胞在能量代谢方面有不同的倾向。在M1型巨噬细胞中，糖酵解增强而FAO受到抑制。糖酵解衍生的丙酮酸可转化为乙酰辅酶A，优先用于游离脂肪酸（FFA）的合成而非FAO。在M2型巨噬细胞中，FAO和氧化磷酸化（OXPHOS）协同增强。FAO产生的乙酰辅酶A为三羧酸（TCA）循环提供持续底物，加强OXPHOS的能量产生。在病理变化过程中，巨噬细胞中增强的糖酵解促进M1型巨噬细胞极化和炎症反应。激活KLF14可通过结合己糖激酶2（HK2）启动子抑制其转录，降低巨噬细胞糖酵解活性，减少促炎因子分泌。氨基酸代谢及其代谢产物也可参与调节巨噬细胞的极化和生命活动。例如，瓜氨酸可通过阻断巨噬细胞中的mTOR-HIF1α-糖酵解通路来减少炎症和细胞衰老。谷氨酰胺代谢分解产生的α-酮戊二酸（αKG）通过增加αKG/琥珀酸比率，激活FAO和含Jumonji结构域蛋白3（Jmjd3）依赖的表观遗传重编程，促进M2基因表达。脂质代谢重编程是控制巨噬细胞极化和功能的关键。增强的脂质代谢会加剧巨噬细胞炎症。例如，氧化低密度脂蛋白（LDL）与CD36相互作用，导致活性氧（ROS）的产生和炎症反应。CD36介导的长链脂肪酸（LCFAs）摄取可增强FAO并促进促肿瘤的巨噬细胞表型。二肽基肽酶VII（DPP7）可减少肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的泛素化降解，从而增强FAO并进一步诱导M2极化。调节巨噬细胞脂质代谢可能成为骨相关疾病的治疗策略。

巨噬细胞脂质代谢：从通路到功能调控

巨噬细胞脂质代谢的核心通路

骨重塑单元是偶联骨吸收和骨形成的功能单位，其微环境以免疫细胞富集、细胞因子浓度梯度、独特的代谢微环境和局部免疫调节屏障为特征。以巨噬细胞为主的免疫细胞群落形成免疫-骨细胞相互作用网络。同时，高浓度的细胞因子/趋化因子梯度不仅是骨代谢的调节因子，也是免疫细胞极化的关键信号。此外，局部代谢微环境，包括缺氧、乳酸积累和高浓度脂质代谢物，调节巨噬细胞的代谢重编程和功能极化。

脂肪酸氧化（FAO）机制与调控网络

FAO包括脂肪酸的摄取、活化和转运进入线粒体等步骤。巨噬细胞通过巨噬细胞清道夫受体1（MSR1）摄取外源性脂肪酸（FAs），这促进了巨噬细胞的FAO和OXPHOS，增加了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平，从而激活沉默信息调节因子1（SIRT1），减少组蛋白甲基转移酶EZH2的乙酰化水平，降低H3K27me3修饰，促进BMP7表达，进而促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化。摄取的脂肪酸需要由酰基辅酶A合成酶（ACS）催化形成酰基辅酶A才能进行FAO。酰基辅酶A通过肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）转运进入线粒体进行β-氧化。此过程受CD40信号调控。FAO还受多种因素调节，包括激素、营养状态、细胞内信号通路和各种生物活性或化合物。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）限制外源性脂肪酸介导的FAO和OXPHOS；敲除或抑制髓系细胞中的HDAC3后，巨噬细胞中长链酰基肉碱水平下降，而乙酰肉碱水平升高，脂肪酸摄取增加，从而促进FAO。

胆固醇代谢

胆固醇代谢是巨噬细胞代谢的重要组成部分，包括胆固醇的摄取、氧化和外排等步骤。巨噬细胞可通过多种途径摄取胆固醇，最重要的是LDL受体介导的内吞作用。摄入的胆固醇可由细胞内的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）催化形成胆固醇酯（CE），也可由胆固醇-27-羟化酶（cyp27a1）催化形成27-羟基胆固醇（27HC）。酯化的胆固醇可储存于脂滴中以防止胆固醇诱导的细胞毒性。这些脂滴最终通过肝脏的逆向胆固醇运输排出，该过程涉及多个关键蛋白，包括ATP结合盒转运蛋白ABCA1和ABCG1以及载脂蛋白A-I（apoA-I）。APOA1介导的胆固醇外排可保护线粒体功能，从而增强巨噬细胞的吞噬作用。异常的胆固醇外排和胆固醇超负荷可通过LXR/CD38信号通路消耗巨噬细胞中的NAD⁺，最终诱导巨噬细胞衰老。巨噬细胞上调Ch25以抑制胆固醇合成并激活固醇调节元件结合蛋白（SREBP），后者调节与胆固醇合成和摄取相关的基因表达以维持稳态。

脂质代谢在巨噬细胞活化与极化中的作用

脂肪酸和胆固醇代谢协同调节M1型巨噬细胞极化

脂肪酸的摄取和细胞内积聚可促进巨噬细胞的M1极化。膜转运蛋白ABCG1的上调影响脂肪酸分布，使脂肪酸从脂滴重新分布到膜磷脂，膜磷脂中饱和脂肪酸（SFAs）含量增加，从而增强炎症反应。高浓度的FFA可抑制mTOR介导的自噬，导致M1标志物平均荧光强度显著增加，并激活NF-κB通路，引起促炎标志物的继发性增加。过度的外源性脂肪酸摄取及其细胞内积聚可促进巨噬细胞的FAO，但受损的OXPHOS会抑制FAO，而增强的糖酵解会产生乳酸，促进巨噬细胞向M1表型极化。

脂质合成与储存促进M2型巨噬细胞极化

与M1型巨噬细胞相比，M2型巨噬细胞倾向于积累内源性脂质，从而减少细胞内FFA并增强脂质分解，促进FAO，使细胞呈现抗炎表型。在巨噬细胞中，FABP4/C/EBPα通路可激活脂肪酸合酶等脂质合成相关酶，促进甘油三酯（TAG）和脂滴的形成。FABP5可选择性地调节长链不饱和脂肪酸（UFAs）的代谢来控制巨噬细胞的极化。巨噬细胞还可通过CD36摄取这些脂肪酸，驱动脂肪酸β-氧化，增强线粒体呼吸，诱导M2极化。对于胆固醇代谢，M2极化信号可下调ABCA1等胆固醇外排蛋白的表达，减少胆固醇外排，相对增加细胞内胆固醇水平，导致胆固醇积累，从而抑制巨噬细胞的IFN-γ反应。

脂质来源与微环境因素驱动巨噬细胞命运

不同脂质来源的物质在巨噬细胞内的含量和代谢异常会影响巨噬细胞的代谢功能和生命活动。SFAs的积累激活促炎通路，从而增加M1型巨噬细胞的数量。一些UFAs可发挥抗炎作用并促进巨噬细胞的M2极化。与长链脂肪酸相比，短链脂肪酸（SCFAs）在人体内具有一定的抗炎作用，并可调节巨噬细胞向抗炎表型分化。在不同微环境中，巨噬细胞的生命活动也受到影响。在脂质微环境中，巨噬细胞受脂质刺激，低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）表达增加并与脂质共定位，参与脂质摄取过程，导致细胞内CE积累并诱导炎症反应。