B7-H4靶向抗体偶联药物Puxi-Sam的首次人体研究：安全性与抗肿瘤活性

《Nature Communications》：B7-H4?directed antibody-drug conjugate AZD8205 (puxitatug samrotecan) in patients with advanced/metastatic solid tumors: the Phase 1/2a (BLUESTAR), first-in-human study

B7-H4是一种有前景的抗体偶联药物（ADC）靶点，在多种实体瘤中高表达，而在正常组织中表达有限。B7-H4负向调控T细胞功能，B7-H4的高表达与疾病进展相关。AZD8205（puxitatug samrotecan [Puxi-Sam]）是一种新型B7-H4靶向ADC，具有稳定的可裂解连接子和具有旁观者效应的拓扑异构酶-1（TOP1）抑制剂载荷。在这项首次人体研究中，47名晚期/转移性B7-H4阳性子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌或胆管癌患者接受了每3周一次静脉注射Puxi-Sam，剂量为0.8–3.2 mg/kg。主要终点是评估Puxi-Sam的安全性和耐受性（不良事件[AE]、严重不良事件和剂量限制性毒性的发生率），并确定Puxi-Sam的最大耐受剂量和/或推荐的2期剂量。次要终点包括表征药代动力学、评估抗肿瘤活性（客观缓解率[ORR]）以及确定Puxi-Sam的药效学特征。最常见的治疗相关不良事件为恶心（51.1%）、中性粒细胞减少症（48.9%）和贫血（38.3%）。在3.2 mg/kg剂量下观察到剂量限制性中性粒细胞减少症和血小板减少症。在接受≥1.6 mg/kg（预测有效剂量范围）治疗的患者中，在卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌中观察到部分缓解（ORR 20.5% [9/44]）。转化研究数据表明，TOP1抑制剂载荷选择性定位于表达B7-H4的肿瘤细胞，并诱导靶点依赖性DNA损伤。我们的研究结果表明，在既往重度治疗的患者中，Puxi-Sam具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效；进一步开发正在进行中。ClinicalTrials.gov：NCT05123482。