《Antioxidants》：A Review of the Analgesic Potential and Mechanisms of Ginsenoside Rb1 in the Treatment of Neuropathic Pain
人参在传统中医药典籍中早有记载，常用于治疗体虚耗损及疼痛相关病证。人参皂苷作为人参的主要活性成分，是现代药理学研究的重点。人参皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，G-Rb1）是一种四环三萜类化合物，在人参中分布丰富，具有抗氧化、镇痛、抗炎及神经保护等多种药理活性，已被证实在神经系统疾病、心血管疾病、代谢性疾病及抗肿瘤治疗中具有显著疗效。神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）机制复杂。G-Rb1凭借其多样的药理特性及调控多条信号通路的潜力，已成为探索NP管理新策略的有前景的天然化合物。本文分析G-Rb1治疗多种疾病的可能机制，探讨其与不同信号通路的相互作用，并论证其治疗NP的可行性。基于对现有文献的综合分析，G-Rb1有望成为新型镇痛药或与其他镇痛药物联用的辅助成分。本文为G-Rb1治疗NP的进一步深入研究提供参考。
1. 引言
神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）亦称神经痛，是由躯体感觉神经系统损伤或功能障碍所致的慢性疼痛，是慢性疼痛的主要类型之一。根据病变解剖部位，NP分为外周性和中枢性两大类。常见病因包括痛性多神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛及卒中后疼痛等。NP的临床特征主要表现为痛觉过敏（hyperalgesia）、异常性疼痛（allodynia）和自发痛。其患病率高、病程长，不仅影响正常躯体功能，还给患者带来严重心理困扰和经济负担。NP在普通人群中的患病率为3%～17%，而在腰椎间盘突出等相关疾病患者群体中患病率显著更高，约为57%。
近年来，NP研究在机制探索、治疗策略开发及新兴技术应用方面取得显著进展，但该领域仍面临诸多挑战。首先，NP的具体机制尚未完全阐明。目前认为NP由外周敏化、中枢敏化、神经炎症及胶质细胞激活等多种机制共同作用所致，这些机制相互交织，仅针对单一机制的干预往往收效甚微。其次，现有治疗选择有限。临床治疗主要依赖抗抑郁药（如度洛西汀、文拉法辛）和抗癫痫药（如加巴喷丁、普瑞巴林），但这些药物仅能提供有限的疼痛缓解，难以维持长期疗效，且可能引起头晕、嗜睡、耐药及依赖等不良反应。此外，相当比例的患者对现有治疗无应答。因此，开发治疗靶点更广、安全性更好的新型镇痛药物具有重要临床意义。
中医药在疼痛管理方面应用历史悠久，是新型镇痛药物开发的重要来源。人参作为应用最广泛的药用植物之一，其活性成分人参皂苷受到广泛研究关注。G-Rb1是原人参二醇型人参皂苷的代表性成分，也是人参属植物中含量最丰富的人参皂苷之一。研究表明，G-Rb1具有抗氧化、抗炎、抗凋亡及神经保护等多种药理活性，可调控PI3K/Akt、MAPK及NF-κB等多条信号通路，并在脑缺血、脊髓损伤及神经退行性疾病等神经系统疾病模型中显示出保护作用。其药理活性包括抗炎、免疫调节及抗氧化作用，在神经系统疾病治疗中发挥多通路、多靶点神经保护效益，对NP显示出潜在治疗作用，具有重要的药物开发与临床转化价值。
本文聚焦G-Rb1在NP管理中的潜在镇痛作用，通过梳理G-Rb1的来源、结构、药代动力学及安全性特征，分析现有研究文献，区分来自NP模型的直接证据与来自其他疾病模型的间接证据，并识别其潜在相关信号通路，旨在为G-Rb1治疗NP的未来基础研究与转化探索提供指导。
2. 神经病理性疼痛
2.1 NP的发病机制
NP的潜在机制极为复杂。目前认为，外周敏化、中枢敏化、神经炎症与胶质细胞激活、氧化应激与线粒体功能障碍四个相互关联的过程共同驱动疼痛的发生与维持。NP病因多样，包括糖尿病神经病变、脊髓损伤、卒中、带状疱疹后神经痛及三叉神经痛等。近年还发现COVID-19感染可诱发NP综合征。
外周敏化指位于背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）及其外周末梢的原发性感觉神经元对刺激的反应性增强。神经损伤后，DRG神经元中电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9）表达上调或激活阈值降低，导致自发性异位放电；同时瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道（如TRPV1、TRPA1）对热、酸及机械等多种刺激的敏感性显著增加。外周敏化涉及多种复杂信号通路、分子机制及神经免疫相互作用。TLR4/MAPK/NF-κB信号通路的直接激活及其下游介质介导的间接效应在驱动外周与中枢疼痛敏化中均发挥关键作用。同时，调控DRG组织中Rap1/PI3K/Akt信号通路可促进巨噬细胞向M2表型极化，从而有效缓解痛觉敏化。
中枢敏化指脊髓背角神经元对传入信号的反应性持续增强。持续性伤害性刺激诱导谷氨酸能突触长时程增强（long-term potentiation，LTP）：NMDA受体过度激活触发Ca
2+内流，进而激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）并降低神经元兴奋阈值。中枢敏化的发生涉及神经营养因子参与，其中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通过与酪氨酸激酶B（TrkB）受体结合在损伤诱导的中枢敏化中发挥关键作用。中枢敏化还与谷氨酸代谢相关：通过NMDA受体/CaMKII信号通路调控谷氨酸代谢，可抑制中枢敏化相关活动，从而缓解疼痛症状。此外，小胶质细胞的激活与极化在中枢敏化发生中发挥核心作用。
近期研究证实，神经炎症与胶质细胞激活在NP发生与进展中发挥关键作用。NP急性期，脊髓背角小胶质细胞迅速由静息态极化为促炎（M1）态。活化的M1型小胶质细胞通过TLR4/NF-κB信号通路分泌大量促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6），经旁分泌机制增强邻近神经元兴奋性。NP慢性期，星形胶质细胞持续活化并通过缝隙连接形成广泛神经网络，从而维持疼痛记忆。多条信号通路可调控胶质细胞活化及促炎介质分泌，例如JNK/ERK通路可抑制病毒诱导的小胶质细胞活化及炎症因子释放。胶质细胞的炎症表型转换受细胞内代谢与氧化还原状态严密调控。作为氧化应激与神经炎症的关键调控因子，Nrf2通路的激活可缓解胶质细胞介导的炎症反应。
氧化应激与线粒体功能障碍近年受到广泛关注。NP伴有线粒体功能障碍及活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量蓄积。这些分子不仅直接损伤神经元DNA和蛋白质，还作为第二信使激活MAPK和NF-κB通路，进而加剧神经炎症。研究证实，脊髓神经元及小胶质细胞中NLRP3/Caspase-1/GSDMD轴的激活介导炎症性焦亡，触发大量炎症介质释放，显著加重疼痛相关行为。此外，NP机制存在性别差异。雌二醇可通过ERβ调控TNFR1/p38αMAPK通路影响雄性小鼠的镇痛反应，而α6-GABA
A受体在雌性动物中亦发挥更显著的镇痛作用。
上述四种机制并非彼此独立，氧化应激、神经炎症与外周及中枢敏化之间存在广泛的信号交互。已有报道表明，G-Rb1发挥抗氧化、抗炎及神经保护作用，其潜在靶点位于这些机制的多处节点，为其应用于NP治疗提供了理论基础。
2.2 现有药物治疗的现状与局限性
目前NP的治疗选择仍然有限。以三叉神经痛为例，一线治疗包括卡马西平、奥卡西平等钠通道阻滞剂，此类药物通过稳定钠通道失活状态从而降低三叉神经元的电活动。常规药物主要包括抗抑郁药和抗癫痫药。抗抑郁药包括三环类抗抑郁药（如阿米替林）及选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs，如度洛西汀、文拉法辛），抗癫痫药主要为钙通道α2δ配体（加巴喷丁、普瑞巴林）。利多卡因及辣椒素贴剂适用于局灶性外周神经病理性疼痛，阿片类药物（如曲马多）仅在特定情况下用于短期治疗。相关数据显示，弱阿片类药物曲马多对部分患者有效，但不良事件发生率较高。此外，非甾体抗炎药（NSAIDs）的镇痛作用主要通过抑制前列腺素生物合成及后续炎症反应实现；然而在NP标准药物治疗评价中，NSAIDs已被明确显示无显著效果。现有药物的疗效与安全性仍不尽理想。例如，普瑞巴林常见副作用包括头晕、嗜睡、共济失调、体重增加、头痛及乏力；在有心血管疾病史的患者中，还与小胶质细胞心力衰竭风险增加相关。近期研究亦表明其疗效有限且存在误用风险。一项基于英国临床实践研究数据链的匹配队列研究显示，服用加巴喷丁类药物（包括普瑞巴林）的患者物质滥用（校正风险比：2.40）、药物过量（2.99）及严重伤害的风险增加。此外，现有药物对相当比例患者疗效有限，长期有效性受限，且阿片类及加巴喷丁类药物存在依赖与滥用风险。因此，尽快开发更有效、更安全的NP治疗药物至关重要。
3. 人参皂苷Rb1
3.1 常见来源与分布
人参皂苷是人参的主要活性成分。根据苷元结构，常见人参皂苷分为原人参二醇（protopanaxadiol，PPD）型、原人参三醇（protopanaxatriol，PPT）型及齐墩果酸（oleanolic acid，OA）型三类。G-Rb1是PPD型人参皂苷的代表性成分，主要提取自五加科人参属多年生草本植物，如朝鲜参、西洋参及三七。在人参中，G-Rb1主要集中于根及根茎，约占根部总人参皂苷的20%，亦是三七中含量最丰富的人参皂苷成分。人参属植物中G-Rb1含量与植物年龄相关，因产地、生长年限及植物部位而异，野生人参G-Rb1含量一般高于栽培人参。G-Rb1作为人参天然化合物，具有多种生物活性，可减少炎症因子释放从而抑制炎症反应。G-Rb1还具有显著抗氧化能力，可有效清除ROS并增强抗氧化酶活性。此外，G-Rb1在神经保护、心血管保护及抗癌方面具有显著作用。G-Rb1经微生物转化为次级人参皂苷后，其代谢产物人参皂苷Rg3、化合物K及原人参二醇表现出与G-Rb1相似的功能，其中人参皂苷Rd、化合物K及原人参二醇显示出与G-Rb1相似甚至更强的神经系统活性。这些代谢产物是G-Rb1体内作用的组成部分，为理解其镇痛机制提供了额外线索。
3.2 结构与常见药理特性
G-Rb1是由苷元（原人参二醇）和糖链两部分组成的达玛烷型四环三萜皂苷。其苷元为20(S)-原人参二醇，属达玛烷型四环三萜苷元，基本核心由30个碳原子组成，骨架包括四个环（A、B、C、D环）。两个葡萄糖残基通过β-(1→2)连接在C-3位形成二糖链，另两个通过β-(1→6)连接在C-20位形成二糖链。其完整化学结构可表示为3β-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖氧基]-20-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖氧基]达玛-24-烯-12β-醇。分子式为C
54H
92O
23，为白色粉末，熔点197～198 °C，易溶于水、甲醇和乙醇。C-12和C-20位羟基通过清除自由基发挥抗氧化作用。
高度糖基化使G-Rb1具有良好的水溶性但脂溶性差、细胞膜通透性低、口服吸收差，限制了其在体内发挥作用。G-Rb1的口服生物利用度通常低于5%。除与分子结构本身相关外，低生物利用度还与肠道菌群代谢有关。肠道菌群在G-Rb1体内代谢中发挥关键作用，肠道中拟杆菌属和乳杆菌属等细菌可产生β-葡萄糖苷酶，促进G-Rb1脱糖基化。例如，C-20位外侧β-(1→6)糖苷键及C-3位内侧糖苷键可被特异性水解生成化合物K，而C-20位选择性水解生成Rd，其中Rd为主要代谢产物。
低口服生物利用度是G-Rb1从临床前研究向临床应用转化的主要障碍。动物研究中通过注射或高口服剂量达到的血浆浓度，在人类标准口服给药条件下往往难以实现，使得动物模型中观察到的治疗效果难以直接外推至临床。此外，肠道菌群组成的个体差异可改变G-Rb1的代谢及全身暴露，进一步增加其疗效的不确定性。因此，提高生物利用度的策略——包括结构修饰、纳米材料递送及制剂优化——结合基于药代动力学的剂量设计，是推进G-Rb1临床转化必须解决的核心问题。
3.3 安全性与毒性
多项动物研究表明，G-Rb1在标准剂量下耐受良好，给药后未见明显不良反应。体外研究亦显示，其在25～100 μg/mL范围内细胞毒性低，可抑制TGF-β1诱导的纤维化相关基因表达，表现出良好的体外安全性及抗纤维化潜力。需注意，上述数据主要来自NP以外的疾病模型，安全性结论不能直接等同于NP治疗情境下的安全性。现有G-Rb1研究多在动物模型中进行，缺乏关于G-Rb1动物与人体等效剂量间具体差异或转换因子的研究。目前G-Rb1的临床数据仍不充分，研究人员仍需进一步开展临床试验和分子研究以确认其在人体中的实际疗效及潜在副作用。
仅来源于天然产物并不构成安全性的充分证据。天然产物亦可能存在剂量依赖性毒性，且因其成分复杂，可能通过影响药物代谢酶或转运体与合并用药发生相互作用，进而改变天然产物及合用药物的暴露水平。目前缺乏系统研究探讨G-Rb1与常用镇痛药、抗抑郁药及抗癫痫药合用是否会导致血药浓度变化或不良反应蓄积增加。G-Rb1的安全性只能通过分析现有文献考察其在肝肾疾病中的药理保护作用来评估。研究证实，G-Rb1对脂肪肝、肝炎及肝纤维化具有显著治疗作用；在自然衰老模型中，可改善包括肝脏衰老、脂质沉积、炎症及纤维化在内的衰老相关表型。G-Rb1在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）治疗中发挥保护及抗铁死亡作用：改善肾功能，减轻组织损伤与炎症，并调控铁死亡相关标志物。总体而言，迄今G-Rb1的系统临床安全性数据仍不充分，其长期安全性、不良反应特征及药物相互作用仍不明确，需进一步临床试验和分子研究验证其临床疗效及潜在副作用。
3.4 G-Rb1的研究现状与药理作用
近年来，G-Rb1药理作用及分子机制研究不断深入，其药理活性覆盖广泛疾病领域，包括神经保护、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗动脉粥样硬化及抗抑郁等。其中，神经保护、抗炎及抗氧化活性与NP关系最为密切。
在神经系统疾病方面，G-Rb1可改善阿尔茨海默病相关认知障碍，减轻脑缺血/再灌注损伤及脊髓损伤，并产生抗抑郁样作用，这些效应与调控线粒体功能、抑制NLRP3炎症小体及减少氧化应激和神经炎症有关。网络药理学分析表明，G-Rb1对帕金森病及阿尔茨海默病的治疗作用通过PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、Nrf2及BDNF/TrkB等多条信号通路实现。除神经系统外，G-Rb1在心血管疾病、癌症及组织修复模型中亦显示出活性，其调控的PI3K/Akt、MAPK及NF-κB等信号通路与NP病理过程存在重叠。来自其他疾病模型的证据为探索G-Rb1在NP中的潜在作用提供了线索，同时也表明目前尚缺乏在NP模型中的直接验证。
在基于反射的疼痛评估中，镇静及运动功能改变可成为混杂因素。von Frey纤维试验、热板试验及甩尾试验等基于动物逃避反射测定痛阈，若受试药物同时产生镇静或中枢抑制作用，动物反应性降低易被误判为镇痛效应。因此，解读G-Rb1镇痛数据时，需结合转棒试验及旷场试验等运动功能测试结果，以排除镇静及运动障碍的干扰。由于现有G-Rb1研究大多未设置此类对照实验，尚不能排除所观察到的镇痛效应部分归因于镇静的可能性。将动物研究结果外推至临床时需特别注意这一点。
4. G-Rb1治疗NP的潜在机制
4.1 在NP模型中得到验证的通路
4.1.1 文献检索策略与纳入标准
本文文献检索旨在识别G-Rb1在NP相关模型中的研究，检索于2026年9月在PubMed、Web of Science核心合集及Embase三个数据库中进行。
纳入标准：（1）以G-Rb1作为单药或与其他治疗比较的研究；（2）关于NP及相关病症（如癌性骨痛、阿片诱导的痛觉过敏及颈椎脊髓病）的研究。排除标准：（1）重复发表；（2）未涉及G-Rb1作为单一成分的研究；（3）病例报告、摘要、综述等；（4）未提供充分数据或缺乏其他重要信息的研究。检索式涵盖Ginsenosides、ginsenoside-Rb1、G-Rb1、GRb1、panaxadiol、protopanaxadiol、panax ginseng等多种名称，与neuralgia、neuropathic pain、hyperalgesia、allodynia、central sensitization、diabetic neuropathy、postherpetic neuralgia、trigeminal neuralgia、chronic constriction injury、spinal nerve ligation、spared nerve injury等疼痛相关术语组合检索。
4.1.2 G-Rb1对NP的治疗作用
经筛选流程分析的文献显示，直接探讨G-Rb1对NP治疗作用的证据有限。现有证据提示，G-Rb1可能发挥类固醇激素样作用，通过调控17β-雌二醇及GR/强啡肽A通路产生抗NP治疗作用。此外，17β-雌二醇对NP的作用高度复杂且呈双向性，并涉及性别特异性调控。
性别差异是评价G-Rb1治疗NP时必须考虑的重要维度。NP机制在雌雄间并不完全一致，小胶质细胞与T细胞的免疫转化、雌激素及其受体对中枢敏化的调控等因素均表现出性别依赖性特征。然而，现有G-Rb1治疗NP的研究鲜有报告性别分层结果，亦未探究疗效是否因性别而异。因此，目前G-Rb1治疗NP的证据尚不足以确认雌雄间疗效及潜在机制是否一致，未来研究设计应将性别差异作为必要变量纳入。
4.1.3 NLRP3通路与小胶质细胞相关机制
G-Rb1的神经保护作用与NLRP3相关通路有关。NLRP3是固有免疫系统的核心炎症信号通路，小胶质细胞中NLRP3介导的焦亡被认为是NP的潜在核心机制之一。在一项糖尿病周围神经病变模型研究中，G-Rb1通过激活IDH1及PGC-1α通路并抑制NLRP3炎症小体激活缓解NP。此外，在癌性骨痛模型中，G-Rb1通过抑制小胶质细胞活化及炎症细胞因子产生缓解疼痛。这些来自NP模型研究的发现提示，G-Rb1可能通过抑制小胶质细胞活化及NLRP3表达改善神经炎症，从而实现治疗NP的目标。
4.2 基于其他模型推断NP治疗的潜在通路
4.2.1 NF-κB与Nrf2/抗氧化通路
NP与氧化应激和炎症密切相关，二者均可诱导线粒体功能障碍。NF-κB过度激活是驱动神经炎症与疼痛敏化的核心机制。G-Rb1通过多种机制调控NF-κB信号通路。在LPS诱导脑损伤的ICR小鼠模型中，G-Rb1通过抑制海马星形胶质细胞TLR4/NF-κB/C3信号通路并促进小胶质细胞由促炎阿米巴表型向抗炎树突表型转变，抑制异常突触修剪，从而产生抗抑郁样作用。在D-半乳糖胺/脂多糖（D-GalN/LPS）诱导急性肝损伤小鼠模型中，G-Rb1通过抑制TLR4/NF-κB信号通路及NLRP3炎症小体激活显著减轻肝脏炎症反应。
核因子E2相关因子2（Nrf2）是维持细胞氧化还原稳态、介导抗氧化反应的核心转录调控因子。调控Nrf2活性可上调抗氧化及细胞保护基因表达，从而减轻氧化损伤、炎症及线粒体损伤。研究表明，内源性Nrf2激活不足是驱动急性NP向慢性NP转变的关键因素。Nrf2激活产生双重治疗效应：一方面缓解外周神经损伤所致的氧化应激，另一方面特异性抑制病理性增高的Nav1.7电流密度，从而抑制病理性痛觉信号传导。在福尔马林诱导疼痛模型中，G-Rb1通过调控脊髓脱髓鞘疾病中Nrf2–NF-κB信号通路抑制神经元ERK激活而缓解疼痛。
综上，G-Rb1可能通过抑制NF-κB信号通路激活、减少促炎因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）释放及调控Nrf2，从而减轻氧化损伤、炎症及线粒体损伤，在NP治疗中发挥作用。
4.2.2 MAPK信号通路
MAPK信号通路是一类高度保守、广泛分布的细胞内信号通路，可促进促炎细胞因子（如TNF-α和IL-17A）产生，在多种生物学过程中发挥关键作用。其中p38 MAPK和JNK通路通过介导应激反应及调控凋亡在炎症性疾病中发挥核心作用。多项动物模型研究证实，在慢性压迫性损伤（chronic constriction injury，CCI）、部分坐骨神经损伤（spared nerve injury，SNI）、脊神经结扎（spinal nerve ligation，SNL）及顺铂诱导周围神经病变（cisplatin-induced peripheral neuropathy，CIPN）模型中，MAPKs（包括ERK、JNK和p38）在DRG、脊髓背角乃至更高级脑中枢（如眶额皮质和红核）的磷酸化水平显著升高，表明这些通路广泛激活。相反，在LPS诱导炎症模型中，G-Rb1可抑制人牙髓细胞中VCAM-1、ICAM-1、TNF-α、IL-6及IL-8的表达，并抑制PI3K/Akt、NF-κB及MAPK通路关键蛋白的磷酸化，包括p-IκBα、p65、p-ERK及p-JNK。在骨关节炎模型中，经水凝胶递送的G-Rb1显著下调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及凋亡标志物（包括TNF-α、caspase-3和Bax）的表达，同时通过抑制NF-κB、PI3K/Akt及p38/MAPK通路激活减少ROS产生。因此，G-Rb1可能通过调控MAPK信号通路发挥抗NP治疗作用。
4.2.3 TRPV1受体通路
TRPV1（瞬时受体电位香草酸1）受体又称辣椒素受体，是瞬时受体电位（TRP）通道家族香草酸亚家族（TRPV）中的非选择性阳离子通道蛋白。NP发病后，受损神经局部微环境中ROS大量蓄积，直接修饰TRPV1通道关键半胱氨酸残基，降低通道激活阈值并使其持续开放，进而触发外周与中枢敏化。近期研究表明，TRPV1功能缺失或药理抑制可显著缓解NP症状；在TRPV1基因敲除小鼠构建的NP模型中，痛觉过敏减轻并观察到镇痛效应。分子对接与分子动力学模拟显示，G-Rb1对TRPV1及μ-阿片受体均表现出强结合亲和力，结合能分别为?9.5 kcal/mol和?9.0 kcal/mol，所得蛋白-配体复合物结构稳定，均方根偏差（root-mean-square deviation，RMSD）约为3.0 ?，回转半径（radius of gyration，Rg）约为3.0 nm。这些特性符合药理学规律，并伴有良好的药代动力学特征及低毒性，提示其作为非阿片类镇痛药开发的潜力。
4.2.4 NMDA受体通路
NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体，NMDARs）是离子型谷氨酸受体的重要亚型，作为谷氨酸门控离子通道广泛表达于中枢神经系统，在突触信号传递、神经可塑性、学习记忆等核心脑功能中发挥中心作用。研究表明，在多种神经损伤模型（如坐骨神经结扎、慢性压迫性损伤及脊髓挫伤）中，NMDAR亚基尤其是NR1、NR2A和NR2B的表达显著上调，伴磷酸化水平升高，该变化进一步增强钙内流并激活下游信号通路，包括CaMKII-CREB、nNOS-PSD-95及Wnt/β-catenin，最终导致LTP与中枢敏化。
NP时脊髓背角突触间隙谷氨酸浓度持续升高，导致NMDAR过度激活并触发大量Ca
2+内流。细胞内Ca
2+超载随后激活PKC、钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）及MAPK通路，最终降低神经元兴奋阈值。NMDAR持续激活促进PSD-95等支架蛋白聚集，将NMDAR锚定于突触后膜并增加其表面表达，形成维持疼痛记忆的正反馈环路。在缺血性脑损伤模型中，研究证实G-Rb1通过下调NMDAR表达及缓解细胞内Ca
2+超载减轻神经元损伤，该神经保护作用呈剂量依赖性，与钙通道阻滞剂尼莫地平相当，其中在海马CA1区保护作用尤为显著。在术后疼痛模型中，研究亦表明G-Rb1通过调控NMDAR活性及抑制炎症因子释放发挥镇痛作用，该机制亦与其抗氧化、抗炎及神经保护特性相关。据此，G-Rb1可能通过调控NMDAR活性并随后与其他信号通路相互作用发挥抗NP治疗作用。
4.2.5 PI3K/Akt通路
PI3K/Akt信号通路（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路）是以磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（PKB/Akt）为核心组分的关键细胞内信号通路，参与细胞增殖、存活、迁移、凋亡、自噬、代谢及血管生成等多种生理病理过程调控，亦通过调节相关下游通路参与NP治疗。现有研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路在NP发生、发展及维持中发挥关键作用，多种NP模型脊髓背角神经元中常可检测到该通路异常持续激活。在米诺环素治疗脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）大鼠模型的实验中，米诺环素处理显著抑制PI3K、Akt及mTOR蛋白磷酸化，大幅改善脊髓运动功能并降低炎症因子表达水平，表明米诺环素通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路并激活自噬缓解SCI后NP。相反，PI3K抑制剂渥曼青霉素处理可逆转CCI损伤大鼠脊髓背角小胶质细胞活化、GluA1磷酸化及突触素水平升高，最终缓解异常性疼痛。
NP早期即发生线粒体功能障碍，G-Rb1可通过PI3K/Akt/mTOR或AMPK通路激活自噬。具体而言，G-Rb1使AMPK磷酸化，抑制下游mTOR活性，进而解除mTOR对自噬起始复合物（ULK1/Beclin-1）的抑制，启动自噬体形成。与其他药物相比，G-Rb1在恢复细胞自噬流完整性的同时通过线粒体自噬清除受损线粒体。在心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，MIRI）大鼠模型中，G-Rb1已被证明通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制心肌细胞自噬而减轻心肌缺血/再灌注损伤。在兔膝骨关节炎（osteoarthritis，OA）模型中，G-Rb1通过下调MAPK及PI3K/Akt信号通路并抑制NF-κB信号通路激活发挥抗关节炎作用。G-Rb1在PI3K/Akt通路中发挥复杂作用，通过PI3K/Akt通路与其下游通路的相互作用，在NP中既发挥促痛觉作用也发挥镇痛作用。
4.3 其他人参皂苷及其代谢产物在疼痛中的研究
除G-Rb1本身外，人参中其他人参皂苷及G-Rb1的代谢产物亦受到关注。G-Rb1经肠道菌群代谢产生Rd和化合物K，二者与G-Rb1结构相似，而常用于疼痛管理的Rg1在结构上与G-Rb1存在差异。需注意，这些化合物与G-Rb1不同，因此有关它们的研究发现不能直接等同于G-Rb1在NP中作用的证据。
Rd是G-Rb1的肠道代谢产物。目前虽有研究支持其直接用于NP治疗，但证据尚不充分，其确具有神经保护作用。Rd可通过cGAS/STING通路抑制神经元铁死亡，同时上调DHODH水平，从而减轻蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后早期脑损伤（early brain injury，EBI）。化合物K是肠道菌群对G-Rb1脱糖基化产生的主要活性代谢产物。除G-Rb1外，前述文献亦涵盖化合物K的研究，表明该代谢产物对NP具有有益作用。Rg1是与G-Rb1结构不同的人参皂苷。在CCI小鼠模型中，Rg1通过多种机制缓解NP：调控小胶质细胞有丝分裂自噬、抑制NLRP3炎症小体激活及抑制小胶质细胞焦亡。
上述化合物为探索人参皂苷的镇痛作用提供了实证支持，并提示G-Rb1的体内作用可能部分由其代谢产物介导。然而，这些代谢产物与G-Rb1作用之间的异同仍需进一步研究阐明。
5. 结论
NP是一种发病机制复杂的慢性疾病，涉及神经炎症与离子通道重塑，并与氧化还原稳态紊乱密切相关。NP病程长，严重损害患者生活质量，是重大临床挑战。当前治疗主要包括抗惊厥药、抗抑郁药及某些NMDA受体拮抗剂，其使用与耐受性、依赖性及中枢神经系统副作用相关；总体疗效存在个体差异，不良反应管理选择仍然有限。
基于上述研究，G-Rb1在NP中具有多靶点调控潜力：可通过Nrf2、NF-κB及MAPK等通路缓解氧化应激与神经炎症，通过调控NMDAR活性影响中枢敏化，并可能通过GR/强啡肽A通路及TRPV1、雌激素受体等靶点参与疼痛调控。其类固醇样结构及对NF-κB、MAPK、PI3K/Akt等通路的调控作用与常规抗炎药物存在相似之处，还可通过AMPK-mTOR轴调控自噬及改善线粒体功能。但需注意，上述作用大多在NP以外的疾病模型中观察到，因此目前尚不能断定G-Rb1在NP发病与进展的多个阶段均发挥抑制作用。
目前G-Rb1研究主要基于动物模型及体外实验，缺乏评估其人体临床疗效与长期安全性的随机对照试验。安全性方面，现有数据主要来自NP以外的疾病模型，显示G-Rb1在常规剂量下总体耐受良好，但高剂量及长期暴露可能存在毒性风险。此外，目前缺乏其临床安全性及与其他药物相互作用的系统数据，天然来源并不天然保证其安全性。未来研究应在NP模型中系统验证各候选通路，明确动物与人体等效剂量的差异，并探究性别差异及镇静效应对疼痛评估的影响。基于这些空白，G-Rb1能否作为NP治疗候选药物或NP联合治疗的辅助成分，仍有待进一步在NP模型及临床环境中研究确认。
