脊髓损伤（SCI）影响全球数百万人，导致持续的原发性和继发性效应，包括但不限于运动、感觉和自主神经功能障碍。该病症的广泛性及其有害影响使SCI后的恢复成为一个重要的临床问题。在SCI及其他神经系统疾病中，一个被识别的主要问题是纤维化瘢痕形成，因为其动态特性在其发展过程中既产生有益效应也产生有害效应。最初，早期瘢痕形成有助于伤口闭合和组织稳定，但慢性、持续性的纤维化随后会干扰轴突生长和其他神经修复机制。瘢痕本身具有高度动态性，由胶原蛋白（collagens）、纤连蛋白（fibronectin）、蛋白聚糖（proteoglycans）和层粘连蛋白（laminins）等成分组成，这些成分在瘢痕成熟过程中具有不同的定位和功能。其形成受多种信号机制调控，包括炎症信号传导、促纤维化通路、血管反应、成纤维细胞与邻近细胞之间的相互作用，以及损伤部位特定力学环境的变化。本综述主要聚焦于SCI，并利用其他中枢神经系统损伤和疾病模型的研究发现，以提供关于纤维化瘢痕组织、促纤维化信号传导和潜在治疗靶点的整体性、临床相关性的概述。
## 1. 引言
脊髓损伤（SCI）是长期残疾的主要原因，截至2021年全球估计影响1540万人，造成超过450万年的残疾生存年数。根据损伤平面和严重程度的不同，可导致持续的运动、感觉和自主神经功能障碍，进而引起继发性并发症和长期康复需求，对个人和社会整体均产生影响。这些慢性后果强调了将SCI恢复作为突出临床问题加以识别和研究的重要性，为理解支持早期修复通过纤维化实现、同时限制后期神经再生的潜在机制和信号传导提供了强有力的依据。
## 2. 纤维化瘢痕细胞外基质的组成与组织
SCI后，纤维化瘢痕围绕由胶原蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖和层粘连蛋白组成的致密细胞外基质（ECM）发育，且随着瘢痕成熟基质不断变化。其组成、宏观组织和力学特性随时间推移而改变，同时影响成纤维细胞行为和损伤处受损轴突所遇到的环境。关于这些变化的大部分认识直接来自SCI模型，补充性机制见解则来自其他体内和体外系统。
负责产生该基质的成纤维细胞群体并非均一的群体。为阐明参与纤维化反应的细胞类型，G?ritz等利用谷氨酸-天冬氨酸转运体（GLAST）-CreER谱系追踪——一种他莫昔芬诱导系统，其中Cre重组酶与修饰的雌激素受体配体结合域融合——鉴定出一类被称为A型周细胞的血管周围群体，该群体在SCI后扩增并产生瘢痕形成细胞。免疫染色显示这些细胞对血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）和分化簇13（CD13）呈阳性，两者均为周细胞常表达的标志物。随后，Soderblom等鉴定出表达Col1a1的血管周围成纤维细胞是硬膜完整挫伤性SCI后纤维化瘢痕的主要来源。研究者使用Col1a1-绿色荧光蛋白（GFP）报告基因鉴定具有活跃Col1a1启动子活性的细胞，并单独使用神经元-胶质抗原2（NG2）-CreER谱系追踪显示这些成纤维细胞不同于NG2谱系周细胞。然而，这两种标志物均非该群体所独有。
Dias等随后通过Ras信号的梯度衰减检验了GLAST谱系A型周细胞的重要性。中度衰减减少了纤维化并改善了轴突再生和感觉运动恢复。然而，近乎完全的抑制被发现会损害病变闭合，表明瘢痕形成在一定程度上是伤口修复所必需的。最近，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和谱系追踪研究帮助阐明了哪些细胞产生纤维化瘢痕的ECM成分。Xue等将scRNA-seq与多个独立的区分性谱系系统相结合：Col1a2-CreER用于成纤维细胞，Myh11-CreER和NG2-CreER用于周细胞/血管平滑肌细胞，Crabp2-CreER用于脑膜成纤维细胞。使用Col1a2-CreER追踪成纤维细胞时，这些细胞遍布胶原阳性病变，支持成纤维细胞而非所检测的周细胞和血管平滑肌细胞群体是纤维化瘢痕形成的主要贡献者的结论。Xue等还观察到损伤后5天成纤维细胞中Acta2和Tagln表达的一过性增加，提示这些细胞经历了与肌成纤维细胞活化相关的变化。脑膜来源的Crabp2+/Emb+成纤维细胞（CE-F）主要定位于中央瘢痕，显示较高的Col1a1和Fn1表达，而血管周围和软膜Lama1+/Lama2+成纤维细胞（LA-F）主要见于病变周边，显示更强的层粘连蛋白和IV型胶原表达。在猴SCI中也观察到类似的区别。
### 2.1 胶原蛋白和层粘连蛋白提供纤维化瘢痕的结构和区域特异性组织
胶原蛋白在瘢痕成熟过程中逐渐积累，而不同胶原蛋白和层粘连蛋白成分的分布在纤维化部位各不相同。CE-F群体显示较高的Col1a1表达，而LA-F群体显示较高的Lama1/Lama2和Col4a1表达。I型胶原组装成原纤维提供结构和机械支持，而IV型胶原在基底膜内形成互连网络。Manesco等发现随着瘢痕成熟，纤维状胶原向更致密、更扭曲的状态发展，病变在损伤后不久相对柔软，但在随后数周内显著变硬，与损伤部位有组织的纤维状胶原变得显著的时间大致吻合。
### 2.2 纤连蛋白支持瘢痕成熟过程中的基质组装和持续存在
纤连蛋白在病变中早期出现，早于成熟纤维化基质形成。SCI后3天，尽管成纤维细胞相对较少，纤连蛋白在损伤部位呈弥漫性分布，研究者提出这一早期池的很大部分可能代表通过血-脊髓屏障破坏进入的血浆纤连蛋白。到7天时，成纤维细胞和巨噬细胞/小胶质细胞丰富，纤连蛋白变得更加浓缩和纤维状。生化分级分离显示相同的转变，去垢剂不溶性纤连蛋白在7天和14天显著增加。整合素α5β1在SCI后增加，由成纤维细胞以及活化的巨噬细胞和小胶质细胞表达。在培养的成纤维细胞中，Rho依赖性肌动球蛋白张力使细胞能够牵拉细胞外纤连蛋白并暴露促进原纤维组装的隐蔽自缔合位点。一旦组装完成，纤连蛋白支持富含胶原基质的形成。Cooper等检查了含有选择性剪接额外结构域A（FnEDA）的纤连蛋白，发现该区域的缺失对早期纤连蛋白反应影响相对较小，差异在后期瘢痕形成阶段更为明显，FnEDA缺失小鼠开始显示不溶性纤连蛋白和整体慢性纤维化的减少。
### 2.3 蛋白聚糖促进基质组织并抑制再生
硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）由两个主要结构部分组成：带有共价连接硫酸软骨素（CS）糖胺聚糖（GAG）链的蛋白核心。CS-GAG链直接参与与神经元受体蛋白酪氨酸磷酸酶sigma（PTPσ）的结合，而versican蛋白核心的G3结构域可与其他结构分子如胶原相互作用。SCI后，CSPGs分布于跨越纤维化和胶质瘢痕的多个病变区室。定量上，免疫组化研究显示大鼠挫伤性SCI后第一周内含有硫酸软骨素-6-硫酸盐的CSPGs免疫反应性升高，并至少持续升高40天。Jones等发现neurocan、brevican和versican在数天内增加并在约2周时达到最大免疫反应性。此外，versican通过其与胶原的相互作用具有额外的结构作用。Chen等发现versican的存在增加了胶原沉积并使纤维朝向更高度排列的结构转变。
### 2.4 纤维化ECM的组成和组织在瘢痕成熟过程中演变
瘢痕成熟不仅仅是增加病变处ECM的量。早期纤连蛋白从弥漫性和大部分可溶的池转变为更稳定的纤维状基质，而纤维状胶原随着病变硬度变化而变得越来越显著。单个CSPGs也遵循不同的时间线，而非在整个瘢痕发育过程中均匀增加。这些变化在空间上也发生，CE-F和LA-F群体占据病变的不同区域并偏好不同的ECM成分。因此，慢性纤维化瘢痕不仅仅是急性病变的更致密版本，其组成和组织在整个伤口修复过程中持续变化。
## 3. 纤维化瘢痕形成的背景依赖性功能后果
中枢神经系统损伤后，纤维化瘢痕形成与有益和有害效应均相关，这些功能之间的平衡贡献于最终结果。在纤维化反应早期，瘢痕形成细胞群体形成并与ECM相互作用，最初帮助恢复断裂组织的连续性。随着时间推移，该反应的持续存在可干扰轴突再生长和其他神经再生途径。
### 3.1 早期纤维化瘢痕形成支持伤口闭合和病变区室化
A型周细胞（GLAST谱系瘢痕形成细胞群体）在损伤后扩增并产生病变内许多瘢痕形成细胞。当从该血管周围群体实验性生成瘢痕形成细胞时，损伤的脊髓未能正确闭合，在病变部位留下持续的组织缺损。后来表明纤维化程度贡献于功能结果。GLAST谱系反应几乎被消除的动物同样未能闭合病变，而增殖的中度减少减少了纤维化而未阻止组织完整性的恢复。此外，纤维化区室与周围星形胶质瘢痕密切协同工作。Wanner等通过星形胶质细胞特异性缺失信号转导和转录激活因子3（STAT3）破坏该边界，导致纤维化和炎症细胞扩散到邻近神经组织并伴随神经元丢失增加。纤维化ECM本身也可影响中枢神经系统损伤后的免疫细胞行为。Mohan等发现人多发性硬化炎症病变中纤维状胶原（I、III和V型）、biglycan和decorin增加。在培养中，纤维状胶原I和III减少了人单核细胞对C-C基序趋化因子配体2（CCL2）的产生。在实验性脑缺血后也观察到类似的保护性成纤维细胞反应。
### 3.2 持续性纤维化瘢痕形成限制轴突和胶质修复
尽管瘢痕形成最初在伤口闭合中发挥重要功能，但瘢痕的持续存在可导致对长期轴突再生的限制。在Dias等的研究中，纤维化瘢痕形成的中度衰减减少了营养不良性皮质脊髓束（CST）末端的数量，并使损伤的CST轴突能够更靠近损伤部位延伸。到四周时，观察到一些CST轴突进入并延伸穿过瘢痕，10.5 ± 2.1%的追踪CST轴突进入病变，一些纤维延伸至损伤部位尾侧达4 mm。此外，在追踪的CST终端附近观察到突触标志物，而表达通道视紫红质-2的CST纤维的光遗传学刺激在病变下方神经元中产生突触后反应。纤连蛋白的沉积中也存在类似的瘢痕来源抑制的时间进程。Cooper等检查了含有选择性剪接FnEDA的纤连蛋白，发现消除FnEDA对急性纤维化反应影响相对较小，但慢性纤维化反应经历了去垢剂不溶性纤连蛋白和整体纤维化的减少。另一种减少纤维化瘢痕的方法围绕减少血源性巨噬细胞。Zhu等通过氯膦酸盐脂质体诱导的耗竭证明了这一点，在SCI后7天和14天均观察到分化簇11b阳性（CD11b+）细胞的减少，伴随成纤维细胞密度的减少。Jones等通过将成纤维细胞移植物引入大鼠脊髓病变证明了这一点，其中富含NG2的细胞底物随后在整个移植物中发展。在另一项研究中，King等将定向纤连蛋白基质植入病变，发现大量轴突生长进入这些基质，具体遵循纤连蛋白基质的方向和取向。Shen等鉴定PTPσ为CSPGs的高亲和力神经元受体，使用neurocan的结合表征显示大部分相互作用依赖于硫酸软骨素GAG链而非单独的蛋白核心。Sema3A是瘢痕富含成纤维细胞区域表达的引导分子，与轴突化学排斥相关。Pasterkamp等发现富含成纤维细胞的瘢痕组织中Sema3A强表达，而损伤的背根神经节神经元继续表达neuropilin-1和plexin-A1。Hara等检验了纤维化ECM是否可通过改变形成瘢痕区室的周围星形胶质细胞行为来间接影响再生。在小鼠挫伤性SCI模型中，他们发现I型胶原在瘢痕形成阶段高度表达。在体外，反应性星形胶质细胞在胶原I包被的培养皿上培养显示GFAP增加、更紧密的细胞间接触形成、N-钙黏蛋白增加以及向瘢痕形成星形胶质细胞表型的转变。在体内，Hara等通过施用抗β1-整合素抗体阻断SCI后反应性星形胶质细胞-胶原I相互作用，减少了星形胶质瘢痕形成并增加了病变中心及损伤尾侧的生长相关蛋白43阳性（GAP43+）轴突。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，Yahn等观察到血管周围成纤维细胞活化并进入脱髓鞘脊髓病变。纯化的OPCs在脱髓鞘成纤维细胞来源ECM上培养时，分化为MBP+少突胶质细胞的百分比从对照底物上的约33%降至成纤维细胞ECM上的22%。Dorrier等发现炎症病变中I型胶原+纤维化瘢痕发展并持续到慢性EAE，通过选择性消融增殖性纤维化细胞，整体实质纤维化减少。
## 4. 调控纤维化瘢痕形成的细胞和分子机制
SCI诱导的纤维化瘢痕形成来自炎症、血管和组织重塑反应，这些反应试图通过ECM沉积稳定病变。特定信号调控瘢痕形成成纤维细胞和血管周围群体在扩增和迁移至损伤部位时的行为，通过局部促纤维化线索上调ECM产生。
### 4.1 炎症细胞促进成纤维细胞募集和促纤维化信号传导
创伤性SCI后，血源性巨噬细胞与瘢痕形成成纤维细胞一起在病变区室中积累。Zhu等观察到血源性巨噬细胞集中在纤维化核心，而驻留小胶质细胞更多与周围星形胶质、胶质瘢痕区域相关。用氯膦酸盐减少这些血源性巨噬细胞在7天和14天均降低了成纤维细胞密度。Jeong等使用聚（乳酸-共-乙醇酸）免疫调节纳米颗粒减少了循环炎症单核细胞向损伤脊髓的运输，伴随纤维化瘢痕形成减少。Yokota等表征了ECM蛋白periostin（POSTN）在瘢痕形成细胞增殖中的作用。POSTN表达增加并在损伤后约7天达到峰值。通过遗传缺失Postn基因，Postn缺失小鼠表现出PDGFRβ+瘢痕形成细胞增殖减少和整体瘢痕形成减少。Li等通过研究C-X-C基序趋化因子配体4（CXCL4）鉴定了更特异的巨噬细胞来源信号通路。scRNA-seq分析鉴定出具有强促纤维化和ECM调控特征的Spp1+/Fn1+巨噬细胞亚群，Cxcl4表达在该群体中特别富集。此外，Yu等证明小胶质细胞可通过1-磷酸鞘氨醇（S1P）信号影响PDGFRβ+瘢痕形成细胞。在T9挤压模型中，产生S1P的酶鞘氨醇激酶1（SPHK1）在损伤后Iba1+细胞中增加。
### 4.2 TGF-β信号促进成纤维细胞活化和纤维化ECM沉积
转化生长因子β（TGF-β）在纤维化反应中发挥重要作用。Pan等使用成年小鼠T10挤压SCI模型，首先减少LysM谱系巨噬细胞/单核细胞，发现纤维化瘢痕形成和活性TGF-β1均减少，伴随Smad2磷酸化减少。随后他们更特异性地从巨噬细胞/单核细胞谱系中缺失Tgfb1，再次减少了纤连蛋白和III型胶原+瘢痕形成。使用Glast-CreERT2小鼠在GLAST谱系细胞中缺失Tgfbr2，导致纤连蛋白、III型胶原、pSmad2减少。在成纤维细胞内，TGF-β1促进瘢痕相关基因转录的变化。Wang等研究原代脊髓成纤维细胞在加入TGF-β1后的转录模式，成纤维细胞以剂量依赖性方式增加COL1A1、COL1A2和纤连蛋白。TGF-β1调控的其他靶标包括处理后增加的miR-21-5p和表达降低的Smad7。
### 4.3 CD44/JAK2/STAT3和Wnt/β-连环蛋白信号调控瘢痕形成细胞
Guo等检查了分化簇44（CD44），一种在纤维化瘢痕形成过程中上调的细胞表面受体，主要与胸腺细胞分化抗原1阳性（Thy-1+）成纤维细胞相关。用单克隆抗体IM7阻断CD44在损伤后减少了I型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白和α-SMA。炎症刺激增加了Janus激酶2（JAK2）和STAT3的磷酸化，而CD44抑制降低了两种蛋白的活化。Yamagami等使用报告系统检查压缩性SCI后经典Wnt/β-连环蛋白信号随时间的变化。报告活性在约第5天开始，上升至第7天达到峰值，此后下降直至第14天。损伤部位的报告+细胞大多为纤连蛋白+、GFAP阴性、成纤维细胞样且高度增殖。
### 4.4 EphB2/Ephrin-B2信号组织纤维化-胶质瘢痕边界
Bundesen等通过检查大鼠胸段脊髓横断模型研究了这些群体如何组织成瘢痕的独立区域。具体而言，他们检查了ephrin B型受体2（EphB2）/ephrin-B2信号对，其中EphB2由侵入的脑膜成纤维细胞表达，而ephrin-B2是由反应性星形胶质细胞表达的膜结合配体。在瘢痕形成早期，成纤维细胞和星形胶质细胞混合在一起，两种蛋白的磷酸化均增加。随着瘢痕成熟，两个细胞群体开始占据更分离的区域，损伤后约14天沿瘢痕边界的清晰分隔变得显著。同时，EphB2/ephrin-B2活化下降。
### 4.5 内皮细胞加工髓鞘碎片促进促纤维化反应
SCI导致损伤部位脱髓鞘，留下髓鞘碎片。Zhou等观察到病变核心中新形成的微血管在SCI后数天内开始吞噬髓鞘碎片。吞噬髓鞘碎片后，其通过自噬-溶酶体途径内化和加工。内皮细胞开始显示内皮-间充质转化（EndoMT）样状态的特征，CD31降低、α-SMA增加并呈现成纤维细胞样纺锤形态。碎片吞噬增加了内皮细胞中TGF-β1表达，随后用泛TGF-β中和抗体阻断TGF-β信号减少了髓鞘诱导的EndoMT样变化。
### 4.6 基质力学调控成纤维细胞组织并可能强化慢性纤维化
Manesco等发现损伤的脊髓随着瘢痕成熟既在机械上变硬又增加纤维状胶原组织。Xiao等通过在成年大鼠T10横断SCI后于损伤部位植入不同机械强度的透明质酸-接枝-多巴胺（HADA）/HGF-(RADA)4-DGDRGDS（HRR）水凝胶直接检验了这一主张。中等强度水凝胶最接近野生型胸段脊髓的机械特性。其他凝胶类型（低和高强度）导致致密且组织紊乱的ECM组织，而机械匹配的中等条件产生更平行的排列，与脊髓纵向对齐。此外，Jorgenson等研究了具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ），一种密切相关的、也具有高度机械敏感性的转录共调控因子。当TAZ被激活时，观察到成纤维细胞增殖、收缩性和促纤维化基因表达增加，其中一些差异在更硬的基质中变得更强。Wipff等表明肌成纤维细胞产生的收缩力可机械激活ECM中储存的潜伏TGF-β1。
## 5. 调控纤维化瘢痕的治疗策略
纤维化瘢痕既贡献于伤口修复又贡献于后期再生限制。因此，治疗方法不能简单地旨在完全消除瘢痕形成。基于此基础，许多疗法从不同方向接近衰减，在不同阶段靶向不同组分，最终目标是减少在初始伤口愈合功能建立后发展的过度和持续纤维化。
### 5.1 抑制促纤维化信号和瘢痕形成细胞活性
Logan等在损伤大鼠脑中确立，中和内源性TGF-β1减少了纤维化瘢痕沉积。Pan等通过每周三次全身施用TGF-β中和抗体1D11持续56天，在小鼠T10挤压SCI中测试了类似机制，发现纤连蛋白、III型胶原和下游TGF-β/Smad信号减少，病变中神经/轴突标志物增加，行为结果改善。Guo等使用鞘内IM7阻断CD44，导致2周和12周时纤维化瘢痕形成减少。Li等通过SCI后3天开始鞘内递送SU16f抑制PDGFRβ信号，导致PDGFRβ+成纤维细胞增殖、纤连蛋白和层粘连蛋白减少。Hellal等通过鞘内导管向T8大鼠背侧半切SCI模型递送Taxol，低剂量减少了纤连蛋白、层粘连蛋白和IV型胶原。Ruschel等测试了epothilone B（EpoB），一种血脑屏障渗透性微管稳定药物，发现SCI后第1天和第15天全身腹腔注射0.75 mg/kg减少了纤连蛋白和层粘连蛋白+瘢痕组织以及CSPG沉积。
### 5.2 减少纤维化ECM沉积和瘢痕相关抑制信号
Stichel等使用抗IV型胶原抗体和α,α′-联吡啶，发现致密含IV型胶原的纤维化瘢痕组织减少，轴突切断纤维延伸超过损伤部位。Vogelaar等使用去铁胺甲磺酸盐（DFO），一种在需铁脯氨酰-4-羟化酶步骤靶向胶原合成的铁螯合剂。在体外，DFO减少了瘢痕样簇数量/面积、IV型胶原和其他瘢痕相关ECM成分。在大鼠SCI中，局部输注与IV型胶原沉积和病变大小减少以及保留组织增加相关。Hara等在SCI后第9-13天使用抗β1-整合素抗体破坏该相互作用，发现N-钙黏蛋白和GFAP表达减少，损伤部位及越过损伤部位的GAP43+轴突增加。Kaneko等使用Sema3A抑制剂SM-216289通过渗透性微泵直接在损伤部位治疗4周，增加了病变内神经丝阳性轴突、GAP43+生长相关轴突和CGRP+轴突。Bradbury等使用软骨素酶ABC（ChABC）降解CSPGs中的GAG链。Li等比较了具有不同GAG特异性的不同酶，发现ChABC和ChB抑制纤维化瘢痕形成，而ChAC未显著减少瘢痕形成。
### 5.3 调节免疫驱动的成纤维细胞募集和促纤维化信号
Zhu等使用氯膦酸盐脂质体耗竭SCI后血源性巨噬细胞，导致Col1a1+成纤维细胞密度、纤维化瘢痕周围基底膜组织和慢性纤维化瘢痕大小减少。Jeong等用静脉注射500 nm聚（乳酸-共-乙醇酸）免疫调节纳米颗粒治疗SCI小鼠，这些纳米颗粒被循环炎症单核细胞通过巨噬细胞清道夫受体摄取。Yokota等靶向POSTN，药理学阻断POSTN减少了瘢痕形成并改善了长期功能结果。Li等关注涉及T细胞来源IFN-γ的免疫-成纤维细胞通路，使用芬戈莫德（FTY720）减少了T细胞浸润并抑制了IFN-γ与干扰素γ受体（IFN-γR）之间的信号传导。Zhang等用808 nm光生物调节（PBM）治疗小鼠T10压迫性SCI模型，导致纤维化瘢痕面积、纤连蛋白和I型胶原减少。RNA测序显示CXCL3成为条件间强烈改变的细胞因子之一，PBM减少了CXCL3 RNA、蛋白和体内CXCL3+巨噬细胞。
### 5.4 恢复结构屏障和工程化病变环境以调节纤维化
Iannotti等通过沿受损硬膜植入硬膜同种异体移植物直接研究大鼠颈段脊髓撕裂后的修复，导致结缔组织瘢痕侵入、囊性空洞形成、SCI后炎症和瘢痕中IV型胶原沉积减少，脑脊液循环显著改善。Jiang等在大鼠脊髓横断后植入含有层粘连蛋白衍生Ile-Lys-Val-Ala-Val（IKVAV）肽的热响应性聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）基水凝胶PNPP-IKVAV，损伤后14天观察到纤连蛋白和I、IV型胶原的显著减少。Xiao等测试了植入材料本身的机械强度是否能改变成纤维细胞组织发育中瘢痕的方式，发现中等水凝胶使层粘连蛋白、I和IV型胶原以及纤连蛋白组织成更平行的排列，与脊髓纵向延伸。
### 5.5 临床前策略对慢性SCI的转化相关性
目前可用的抗纤维化药物（如尼达尼布和吡非尼酮）是口服全身性药物，可引起多种副作用。因此，仍然迫切需要开发更有效且副作用最小或无副作用的抗纤维化疗法。在慢性SCI中，纤维化瘢痕已经巩固和成熟。标准抗纤维化药物尚未被证明能溶解或逆转已建立的成熟CNS瘢痕。因此，未来治疗药物必须具备以下能力：（1）有效穿过血-脊髓屏障并穿透致密、血管化不良的纤维化基质；（2）直接减少或移除慢性SCI中已建立的纤维化瘢痕。
## 6. 结论
总体而言，SCI后的纤维化瘢痕形成是一把双刃剑，根据反应的时间、程度、组成和组织表现出有益和有害效应。早期，纤维化瘢痕形成有助于闭合损伤部位，防止组织缺损并帮助将炎症细胞限制在病变内，但持续的增殖性瘢痕信号最终导致对轴突生长和神经修复越来越限制的环境。然而，当前的治疗方法如抗纤维化药物在减缓纤维化进展方面仅有中等效果，并表现出若干关键局限性。这些局限性提出了关于纤维化何时变为永久性、哪些分子信号将伤口愈合转变为慢性瘢痕形成以及如何选择性靶向功能障碍细胞和/或纤维化组织的主要未解决问题。因此，未来研究和治疗开发的有前景方向不仅应关注减缓新的纤维化沉积以延缓疾病进展，还应关注开发具有最小脱靶毒性的靶向瘢痕修饰疗法，以逆转已建立的纤维化瘢痕并促进组织再生。
