《International Journal of Molecular Sciences》：Adenomyosis and Its Impact on Reproduction, Pregnancy, Childbirth, and the Newborn
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本叙述性综述涵盖了子宫腺肌症的诊断；其对生育能力、辅助生殖、妊娠、分娩及新生儿的影响；以及其保留子宫的管理策略。该疾病的诊断延迟约11年，且尚无普遍接受的分类系统。体外受精（in vitro fertilization，IVF）后，子宫腺肌症降低了临床妊娠率和
本叙述性综述涵盖了子宫腺肌症的诊断；其对生育能力、辅助生殖、妊娠、分娩及新生儿的影响；以及其保留子宫的管理策略。该疾病的诊断延迟约11年，且尚无普遍接受的分类系统。体外受精（in vitro fertilization，IVF）后，子宫腺肌症降低了临床妊娠率和活产率，并使流产风险加倍。由于卵母细胞数量与形态得以保留，且在供卵及整倍体胚胎移植情况下流产风险仍增加，该缺陷主要源于子宫因素；然而，年龄及并存的子宫内膜异位症亦有所贡献。妊娠期间，子宫腺肌症与子痫前期、早产、胎盘位置异常及胎盘植入谱系障碍（placenta accreta spectrum，PAS）、剖宫产分娩及产后出血相关，新生儿更易出现小于胎龄（small for gestational age，SGA）、低出生体重及极早产。现有证据均为观察性研究，证据确定性为低至极低，而交界区螺旋动脉重塑缺陷仍是一个假设性的统一机制。在部分观察性队列中，约半数不孕女性在保留子宫的手术后获得妊娠，但该手术尚未与药物治疗或辅助生殖在随机试验中进行比较，且存在子宫破裂风险。管理策略有赖于个体化咨询；所提出的预防措施，包括低剂量阿司匹林及纠正维生素D或叶酸缺乏，在子宫腺肌症中仍未经验证。
1. 引言
子宫腺肌症是指子宫内膜腺体与间质存在于子宫肌层内并被肥大平滑肌包绕，既往为经子宫切除术标本做出的组织学诊断，多见于四十多岁经产妇；影像学检查现可在年轻女性中识别该病，其常与子宫内膜异位症或子宫肌瘤并存，共存率达60–80%。流行病学方面，患病率取决于人群与诊断方法：美国队列中确诊子宫腺肌症发病率为每10,000妇女年28.9例，患病率0.8%，82%接受子宫切除术；经阴道超声（transvaginal ultrasound，TVUS）在普通妇科门诊患者中检出率为20.9%；荟萃分析估计不孕女性中为10%；磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示伴子宫内膜异位症的女性中79%存在子宫腺肌症征象，36岁以下且伴侣精液正常的女性中高达90%。2025年一项纳入127项研究的荟萃分析估计一般人群患病率约1%，组织病理学、MRI或超声检查的特定人群中分别为35.1%、35.0%和30.7%，伴子宫内膜异位症者约42%，不孕女性约31%。该关联取决于表型：子宫外肌层局灶性腺肌症影响50.2%的子宫内膜异位症女性（对照组为5.4%），深部浸润性子宫内膜异位症者达66.3%，而弥漫性腺肌症与任何子宫内膜异位症表型均无关联。发病机制方面，两种假说解释子宫内膜如何进入肌层：其一为基底子宫内膜通过受损的子宫内膜–肌层界面内陷，在组织损伤与修复（tissue injury and repair，TIAR）模型中由慢性过度蠕动驱动，导致交界区微创伤、局部雌激素产生及自我延续的伤口愈合反应；其二为苗勒管残余或移位干细胞的从头化生。二代测序显示该病至少部分克隆性来源于子宫内膜上皮，37.1%病例存在复发性体细胞KRAS突变。同一交界区破坏对生殖至关重要，因该层调控精子运输、着床及胎儿生长所依赖的深部胎盘形成。分类方面，尚无普遍接受的系统：组织学（Bird）、基于MRI（Kishi：内在型、外在型、肌壁内型及不确定型；Chapron：弥漫性腺肌症与子宫外肌层局灶性腺肌症，FAOM）、临床–组织学（Grimbizis）、基于超声与MRI（Bazot和Dara?：内在型、外在型及腺肌瘤）及超声系统并存。后者包括形态学子宫超声评估（Morphological Uterus Sonographic Assessment，MUSA）报告系统，描述位置、类型、囊肿、层次、范围及大小而无分级，以及Lazzeri和Exacoustos评分系统，定义与症状相关的轻、中、重度疾病。#Enzian分类将腺肌症（FA）与子宫内膜异位症一并记录，微观腺肌症则识别最早的组织学-only形式。欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）拒绝制定基于共识的分类，认为有用系统应源自数据，并在其2022年内膜异位症指南中推迟了腺肌症，而2026年美国与全球子宫内膜异位症专家学院（AGCES）单一学会框架将腺肌症作为独立分期组成部分（A1–A4）纳入。
2. 诊断
影像学已取代组织学用于育龄女性诊断，一致术语对比较生殖结局至关重要。MUSA工作组标准化了肌层病变的超声描述，修订版德尔菲共识区分了反映异位子宫内膜的三个直接特征与反映肌层反应的六个间接特征。TVUS结果不确定或肌瘤扭曲子宫时MRI具有价值，交界区≥12 mm及肌层内高信号灶为常用标准；推荐采用症状（痛经、月经过多、不孕）结合TVUS为先、MRI为次的综合路径。表型至关重要：病变可为弥漫性或局灶性（腺肌瘤）、内在型（源自交界区）或外在型（源自浆膜面，常伴深部子宫内膜异位症），范围各异，这些区分在生殖研究中尚未统一应用，是合并估计异质性的主要来源。微观腺肌症由肌层内小而常多灶的腺体组成，通常无间质，影像学及常规组织学均漏诊；细胞角蛋白免疫染色可识别腺体，CD10染色缺失证实无间质，提示间质成分较晚发育。诊断准确性方面，以组织学为金标准，TVUS合并敏感性72%、特异性81%，MRI分别为77%和89%；头对头荟萃分析中两者性能相似（TVUS 75%和81%，MRI 69%和80%）。诊断延迟方面，法国ComPaRe-Endometriosis电子队列（6949名女性）中平均延迟11年，子宫内膜异位症为10年；合并症、严重痛经、失业及多次就诊者延迟更长，经济状况良好及初潮和症状发生年龄较大者较短。
3. 子宫腺肌症与生殖
子宫腺肌症与IVF后活产几率降低约40%及流产风险加倍相关。首项荟萃分析发现临床妊娠率40.5%对49.8%（RR 0.72），流产率31.9%对14.1%（RR 2.12）；后续分析确认活产降低（OR 0.59）及流产升高（OR 2.20）。年龄和卵巢反应匹配的配对中活产仍较低，首次冻融囊胚移植调整年龄后aOR 0.46。GnRHa预处理方面，八项回顾性研究中预处理提高临床妊娠（OR 1.42）和着床率但不提高活产；新鲜移植后改善临床妊娠而冻融移植后无改善，对活产或流产无影响；2025年1914个冻融移植周期荟萃分析显示任何结局均无获益。着床受损机制包括交界区破坏与过度蠕动、子宫内膜黏附与容受性分子降低、局部炎症与氧化应激及异常蜕膜化和血管化。容受性分子方面，着床窗口期子宫腺肌症在位子宫内膜中L-选择素配体、整合素αvβ3、骨桥蛋白、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）及HOXA10表达降低。卵巢储备方面，150名女性三维TVUS及血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）评估显示腺肌症者AMH、窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）及卵巢体积均低于对照。卵母细胞数量与质量方面，1146对匹配IVF中卵母细胞、合子及胚胎数量无差异，但着床和活产率较低；最大形态学分析（205,978个卵母细胞）显示对卵母细胞形态无影响但妊娠丢失更多、活产更少；供卵研究中腺肌症不影响着床但使受者流产加倍；单整倍体囊胚移植后腺肌症降低着床和活产（24.6%对46.9%），局灶型尤为明显（15%对弥漫型28.3%）。因此缺陷主要源于子宫，表现为着床受损及早期妊娠丢失。
4. 子宫腺肌症与妊娠
病理生理方面，交界区破坏导致的子宫肌层螺旋动脉深部重塑缺陷是主要统一假说，可致浅着床和低灌注，构成子痫前期、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）及自发性早产的基质。同型半胱氨酸与叶酸代谢方面，单一小样本研究显示腺肌症女性血清同型半胱氨酸较高、5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）较低、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T杂合基因型频率较高，但无妊娠结局数据。流产与复发性流产方面，ART后荟萃分析显示风险约加倍（RR 2.12、OR 2.20），ADELIN分析中IVF妊娠RR 1.61；整倍体胚胎移植后流产仍增加（aOR 3.7）；供卵受者风险亦加倍。复发性流产（recurrent pregnancy loss，RPL）女性中腺肌症更常见（38.2%对22.3%；19.7%对6.1%），内肌层病变在RPL中更频繁（27.5%对10%）。合并证据方面，早期综述发现子痫前期及早产增加；较大综述确认早产（OR 2.65）、子痫前期（OR 4.32）、剖宫产、胎位异常及产后出血风险更高；ADELIN分析（39项研究、超550万妊娠）发现子痫前期（RR 2.24）、胎盘位置异常（RR 3.26）、未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM；RR 2.87）及产后出血（RR 1.73）风险增加。子宫体积影响风险：每10 cm3孕前子宫体积使早产几率增加37%（aOR 1.37），局灶型（aOR 1.43）而非弥漫型（aOR 1.10）中显著。胎盘病理方面，韩国全国队列中孕前或孕期诊断腺肌症提高前置胎盘（aOR 1.50和1.70）及胎盘早剥（aOR 1.51和1.60）风险；倾向匹配美国分析中与前置胎盘（aOR 5.08）、PAS（aOR 3.07）及早剥（aOR 3.21）相关；日本全国研究中PAS发生率为1.4%对0.5%（OR 1.95），26.5%关联由ART介导。胎儿生长与低出生体重方面，荷兰人群研究SGA aOR 1.15，日本登记FGR 5.3%对3.8%，韩国队列孕前（aOR 1.22）或孕期（aOR 1.29）诊断均与SGA相关。低剂量阿司匹林方面，指南推荐用于子痫前期高危因素者（ACOG 81 mg每日，12–28周开始、最佳不晚于16周并持续至分娩；NICE 75–150 mg每日自12周至分娩），但腺肌症不在任何指南风险因素列表中，其应用仅为外推的个体化选项。
5. 子宫腺肌症与分娩
荷兰ADENO研究（7925名组织学确诊腺肌症女性及超460万对照）中，腺肌症与高血压疾病（aOR 1.37）、子痫前期（aOR 1.37）、急诊剖宫产（aOR 1.54）、产程停滞（aOR 1.24）、胎盘滞留（aOR 1.29）及产后出血（aOR 1.23）相关，但与产钳助产或催产素加强无关。日本登记中急诊剖宫产率20.9%对8.3%，腺肌症独立预测胎盘植入（OR 2.26）。合并数据确认剖宫产（OR 2.48）及胎位异常（OR 3.05）几率更高。子宫破裂罕见（腺肌症妊娠0.2%对0.01%），最大荟萃分析未发现显著差异；腺肌症切除术后的破裂风险更高。剖宫产指征与时机方面，无指南针对腺肌症分娩；前置胎盘ACOG建议36+0–37+6周分娩，2026年英国皇家妇产科医师学会（RCOG）指南建议不晚于37+6周；疑似PAS时ACOG和母胎医学学会（SMFM）建议34+0–35+6周在专科中心计划剖宫产，RCOG建议高度可能且无出血或早产风险时36+1–37+0周；腺肌症切除术后建议计划剖宫产，时机需个体化，多数作者建议35–36周，残余肌层厚度≤7 mm与60%异常病程相关。子宫破裂方面，综述收集15例腺肌症相关破裂，发生于18周至足月；日本登记中破裂率0.2%对0.01%；304例腺肌症切除术后妊娠中5例破裂（1.6%妊娠、2.0%女性），发生于16–31周，均临产前且胎盘覆盖瘢痕；2365例腺肌症切除术综述记录363次分娩中13例破裂（3.6%）。既往子宫手术而非腺肌症本身是破裂风险的主要决定因素。
6. 子宫腺肌症与新生儿
新生儿结局方面，腺肌症母亲的新生儿SGA或低出生体重几率约加倍，极早产几率超三倍：早期荟萃分析SGA OR 2.86、低出生体重OR 2.82；ADELIN分析SGA RR 1.79、低出生体重RR 2.29、极早产RR 3.71；2026年综述SGA RR 1.33、低出生体重RR 2.04。绝对而言，IVF妊娠中32周前分娩为7.7%对1.7%，日本登记FGR为5.3%对3.8%。最大分析中FGR、新生儿重症监护入住及子宫破裂无差异，死产、新生儿死亡及长期发育数据过少。新生儿呼吸系统疾病方面，无研究报告腺肌症相关的呼吸窘迫综合征或呼吸支持需求，任何增加风险均为推断而非证实，途径包括早产、计划性早期分娩及宫内感染与胎盘功能障碍；管理遵循适用于任何早产风险妊娠的指南，预期24+0–33+6周分娩时推荐产前糖皮质激素疗程（倍他米松12 mg肌注两次间隔24小时，或地塞米松6 mg四次间隔12小时），34+0–36+6周晚期早产期可对无孕前糖尿病的女性提供一疗程。骨健康方面，约80%胎儿骨矿物质在孕晚期累积，早产儿面临早产代谢性骨病风险；母体25-羟维生素D在子宫内膜异位症和腺肌症中较低，但针对腺肌症的筛查为未经验证的假说；无胎儿或新生儿骨折归因于母体腺肌症的报道。
7. 管理与临床意义
尚无随机试验显示任何干预改善腺肌症活产，管理依赖个体化咨询与观察性证据。保留子宫手术方面，手术适用于希望生育、药物治疗失败的有症状女性，尤其≤39岁、卵巢储备充足、局灶病变及反复IVF失败者。局灶腺肌瘤最适合完全切除，腹腔镜手术中105例无重大并发症，痛经缓解93.0%、月经过多缓解76.9%，复发10.5%；生殖结果优于弥漫型（妊娠和分娩率58.3%和46.2%对47.3%和37.4%）。外在型腺肌症通常从浆膜面在深部子宫内膜异位症手术中切除，未切除时11.9%妊娠对43.0%（RR 0.32）。围手术期结局方面，腺肌症切除术中位失血500–750 mL，输血率40–68%；严重并发症少见（子宫切除1.2%、严重并发症0.2%）。症状控制方面，月经过多完全切除后控制68.8%、部分切除后50.0%；复发常见，133名女性随访52个月复发率39.1%。生育结局方面，2025年荟萃分析（903名女性）妊娠率50.1%、分娩率39.5%、流产率16.3%，40.5%妊娠需IVF，99.6%分娩为剖宫产；局灶优于弥漫（妊娠52.7%对34.1%；活产55.6%对29.4%），年龄决定性：≤39岁临床妊娠41.3%，≥40岁仅3.7%。产科安全性方面，腺肌症切除术后破裂率在小系列中为2.8–12.5%，发生于16–35周；PAS在18例妊娠中并发9例；建议残余肌层厚度>10 mm为安全阈值，受孕间隔建议3至12–24个月，推荐计划剖宫产且时机个体化于35–38周。比较研究方面，无随机试验比较手术与药物或ART；日本全国调查中妊娠率手术后41.6%、药物预处理后43.5%、无干预41.3%，无显著差异。大系列与妊娠预测方面，322名女性单中心队列中尝试妊娠者72.1%受孕，弥漫型独立预测较低活产机会（HR 0.4）；双瓣手术后3年累积妊娠率在术后交界区≤8.5 mm时为70.1%对>8.5 mm时20.9%。辅助激素治疗方面，42项单臂研究荟萃分析（5877例）中复发12.6%，围手术期或术后激素治疗者复发8.0%对16.6%。术后妊娠方面，与未手术腺肌症相比，完全切除后PPROM、子痫前期和SGA较少（0%对12–15%），但剖宫产失血更多；合并数据中腺肌症切除术后活产中早产18.4%，不良（主要为胎盘性）结局21.4%。
8. 结论与未来方向
证据可分为三层：已确立的关联（IVF后临床妊娠和活产率降低、流产率升高，供卵及整倍体胚胎移植后流产风险仍增加；子痫前期、早产、PPROM、胎盘位置异常及PAS、剖宫产、难产、胎盘滞留和产后出血率升高；SGA、低出生体重和极早产新生儿增多）；有指南支持的措施（前置胎盘、PAS及FGR的分娩时机；产前糖皮质激素；指南列明风险因素的阿司匹林；普遍叶酸补充；已证实维生素D缺乏的治疗）；以及针对腺肌症的未经验证提议（仅因腺肌症使用阿司匹林、维生素D或同型半胱氨酸–叶酸状态筛查、常规GnRHa预处理、手术优先于药物或ART、腺肌症切除术后固定分娩孕周）。证据确定性为低至极低。研究优先事项包括：普遍采用修订版MUSA术语并报告表型、位置和范围；前瞻性人群妊娠队列并进行孕前或孕期影像学检查及母体维生素D和同型半胱氨酸–叶酸状态测定；调整年龄、ART受孕、子宫内膜异位症和肌瘤，包括检验卵巢外组织是否贡献血清AMH的卵巢储备研究；GnRHa预处理、手术、产科监测策略及低剂量阿司匹林、维生素D和叶酸补充的随机试验，以活产和新生儿结局为主要终点；以及腺肌症母亲所生子女的长期随访。
