《Biomolecules》：Neural and Glial Contributions to Mucosal Repair in Inflammatory Bowel Disease
黏膜愈合是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的核心治疗目标，但控制炎症并不总能恢复持久且功能正常的上皮。神经回路处于影响这一差距的位置，因为它们与修复微环境中的上皮、免疫、基质、血管和微生物成分相互作用。然而，关于神经调节的证据在神经支配、肠胶质细胞、导向线索、神经递质和神经免疫信号等研究中仍较为分散。研究人员对Web of Science和PubMed进行了检索（截至2026年10月），使用涵盖IBD、黏膜修复、神经和胶质信号及轴突导向的术语；优先纳入原创机制研究，并根据实验模型、细胞来源与靶点、机制干预及所测量的修复结局进行评估。本综述区分了急性上皮重建（restitution）、屏障恢复、结构再生和持久愈合，并考察了感觉、自主、肠神经元和胶质通路在IBD不同疾病阶段如何影响这些结局。本综述将每条通路的细胞来源及其对神经干扰的反应与其疾病背景和所测量的最高修复终点联系起来。Semaphorin、netrin、Slit/Robo和Eph/ephrin通路可能有助于空间组织，但大多数肠道研究尚未确定这些效应是否依赖于神经活动。通过整合修复终点、神经因果性、疾病阶段和细胞背景，本综述确定了关键的神经控制点和具有临床意义转化价值的实验优先方向。
1. Introduction
黏膜愈合是炎症性肠病（IBD）治疗的核心目标，但单纯控制炎症并不能确保持久的功能性上皮修复。神经回路通过与上皮、免疫、基质、血管和微生物组分相互作用，可能影响这一差距。本综述旨在整合来自神经支配、肠胶质细胞、导向因子、神经递质和神经免疫信号的研究证据，评估神经调控在不同疾病阶段对黏膜修复质量与持久性的作用。
2. Neural Remodeling in IBD: Stage-Dependent Consequences for Mucosal Repair
第2节首先明确了黏膜修复的结局层级（Level 1上皮再形成，Level 2屏障恢复，Level 3结构再生，Level 4持久愈合），随后按急性炎症、修复相关可塑性和慢性/纤维狭窄性疾病三个阶段讨论神经重塑模式。
2.1. Stage-Dependent Patterns of Neural Remodeling
在活动性炎症中，感觉纤维TRPV1和P物质信号增强，副交感张力降低，交感激活；在恢复期，可见神经出芽、GDNF相关营养支持以及反应性胶质程序；慢性/纤维狭窄疾病则呈现感觉神经过度支配、自主神经功能障碍、局部去神经或异常出芽等异质性表现。这些模式反映不同疾病背景，并不证明必然的时序演化。
2.2. Neural Changes Observed During Acute Inflammation
急性期最强证据为TRPV1和P物质介导的神经源性炎症，加重血管渗漏和免疫细胞募集。迷走抗炎反射可能在炎症早期被募集，但慢性IBD患者总体表现为副交感张力降低。交感输出在早期应激时升高，但效应具有时间和浓度依赖性。
2.3. Repair-Associated Plasticity and Trophic Support
恢复期研究报道神经出芽和神经营养信号增强。肠胶质细胞呈现反应性表型并释放GDNF，支持上皮屏障成熟和伤口愈合。然而，反应性胶质细胞同时产生细胞因子和活性氧，其修复质量取决于胶质反应组成和持续时间，不能简单归类为有益或有害。
2.4. Neural Abnormalities in Chronic and Fibrostenotic Disease
慢性或复发炎症与副交感张力降低、交感-副交感平衡改变、黏膜去甲肾上腺素减少及交感纤维丢失有关。纤维狭窄性克罗恩病的神经表型不一，可能包括神经纤维增粗、肠神经病变或区域性去神经，提示存在分区特异性重塑。目前尚不清楚这些改变是否直接导致上皮屏障功能障碍或修复受损。
3. Repair-Associated Guidance Pathways with Unresolved Neural Dependence
第3节探讨与修复相关的导向通路，这些通路在肠道中发挥作用，但其效应是否依赖于神经活动尚未明确。
3.1. Spatial Information as a Component of Mucosal Repair
Semaphorin、netrin、Slit和Eph/ephrin最初被鉴定为轴突导航调控因子，但在成体组织中也调节非神经细胞的迁移、极性、存活和免疫定位。在损伤黏膜中，这些功能可能影响修复的空间质量。
3.2. Netrin-1: An Immunoregulatory, Repair-Permissive Signal
Netrin-1由肠上皮细胞和肌间神经单位表达，但其主要肠道作用是免疫调节。部分Netrin-1缺乏加重实验性结肠炎，而外源性Netrin-1通过ADORA2B机制减少中性粒细胞浸润和疾病严重度。该研究未证明直接改善上皮通透性，也未显示需要肠神经元参与。
3.3. SEMA3E: Epithelial Protection Without Established Neural Dependence
重组SEMA3E在体外促进划痕愈合、增强氧化应激抗性并减少凋亡；在DSS结肠炎模型中减轻肠道损伤。另有研究表明其参与CD11c
+和CD4
+细胞的免疫调节。这些结果支持Level 1修复及修复允许性免疫效应，但配体来源和神经依赖性未解决。
3.4. Slit/Robo: Crypt and Stem-Cell Fitness
在DSS处理小鼠中，Slit2过表达保护隐窝结构、Lgr5
+干细胞增殖和自噬流，而部分Robo1/2缺陷损害这些反应。这些发现支持隐窝和干细胞保护，但未单独确立损伤后结构再生，也未证实神经元或胶质细胞来源。
3.5. Eph/Ephrin Gradients: Sculpting Spatial Boundaries and Epithelial Positioning
EphB受体和ephrin-B配体的互补梯度沿隐窝-绒毛轴定位上皮细胞并调节增殖。ephrin-B2在克罗恩病上皮中发生改变并可加速体外创面愈合，通路操作可改变实验性结肠炎。肠神经元中EphB2表达提示可能存在神经关联，但已确立的机制主要为上皮性。
4. Neural Execution of Repair: Transmitters, Peptides, and Feedback
第4节总结神经递质和肽类介导的修复执行机制，包括胶质-上皮通路、胆碱能信号、CGRP/VIP和肾上腺素能信号，并讨论上皮-神经反馈。
4.1. Direct Enteric Glial–Epithelial Pathways: GSNO and GDNF–RET
肠胶质细胞来源的S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）可增强上皮屏障：胶质细胞消融增加肠道通透性，而纯化GSNO增加ZO-1和occludin并改善克罗恩病活检组织的屏障功能。GDNF由肠胶质细胞表达和分泌，通过RET信号保护紧密连接，在类器官中阻断RET可消除保护作用。该通路支持Level 2屏障恢复，但体内谱系特异性证据仍有限。
4.2. Acetylcholine and Barrier Closure
乙酰胆碱（ACh）可通过α7nAChR保护连接蛋白并降低通透性。M
3受体调节干细胞生态位的大小和组织，MEK抑制提示MAPK/ERK信号参与。由于上皮细胞也可合成ACh，这些证据确立胆碱能依赖性而非纯神经元来源。迷走神经刺激在损伤前给予可增加上皮增殖，在炎症期给予则主要抑制免疫细胞募集，提示时机依赖。
4.3. CGRP and VIP in Regenerative Signaling
CGRP通过作用于杯状细胞上的RAMP1促进黏液释放和屏障保护，基因消融感觉神经元或上皮Ramp1缺失均破坏屏障。CGRP在免疫细胞中则可能减少RORγ
+调节性T细胞，因此效应具有靶细胞依赖性。VIP的作用依赖于受体和情境，既有研究显示其稳定上皮连接、促进类器官祖细胞扩增，也有研究显示VIPR1信号抑制干细胞驱动再生并加重结肠炎，故不能将VIP归类为普遍促再生。
4.4. Norepinephrine as a Context-Dependent Autonomic Modulator
去甲肾上腺素（NE）主要调节血管和免疫背景，其效应随受体、浓度和疾病环境而变化。交感信号可促进组织保护性巨噬细胞程序，但慢性IBD与局部NE减少相关。目前证据支持情境依赖性免疫调节，未证明直接促进上皮再生。
4.5. Bidirectional Neuroepithelial Feedback
肠内分泌细胞可通过神经足与感觉神经元形成突触样接触，肠嗜铬细胞可电兴奋并以血清素依赖性突触信号激活初级传入神经。损伤相关介质如BDNF可改变肠神经-胶质活性。这些发现确立快速上皮-神经通讯，但其在创面愈合中的直接作用尚未检验。
4.6. Synthesis: Spatial Guidance and Neural Execution Are Experimentally Separable
空间导向与神经执行机制在实验上可分离。判断一个通路是否属于神经调控，需要明确神经来源或扰动并测量特定修复结局。本综述依据这两个标准对主要通路进行了比较。
5. Contextual Factors Shaping Neural Effects on Mucosal Repair
第5节讨论影响神经修复效应的情境因素，包括疾病阶段、空间分区、靶细胞受体背景及微生物/免疫状态。
5.1. Disease Stage and Experimental Setting
同一神经信号在不同疾病阶段和干预时机下效应不同。预处置保护不能等同于炎症后治疗获益。例如，VNS在DSS损伤前或炎症期给予，产生的上皮和免疫反应不同。常用终点在不同阶段的意义也不同，应匹配干预窗口和测量指标。
5.2. Spatial Compartment and Target-Cell Receptor Context
同一介质在不同组织区室可产生不同效应。CGRP在上皮靶向杯状细胞促进黏液，在免疫区室调节巨噬细胞或T细胞。VIP通过不同受体（VIPR1/VIPR2）产生相反下游效应。机制主张应明确神经来源、受体表达靶细胞、解剖区室及所测修复终点。
5.3. Microbial and Immune State: Lessons Beyond IBD
微生物代谢物可影响神经和上皮功能。短链脂肪酸如丁酸盐可稳定屏障但抑制损伤后隐窝干细胞增殖；次级胆汁酸通过TGR5-SRC-YAP促进上皮再生，LCA可改变肠神经分泌运动神经元活性。心理应激经糖皮质激素驱动胶质炎性状态。这些发现提示代谢物可能通过多通路影响修复，但神经直接参与尚待验证。
5.4. Four Contextual Dimensions of Neural Effects on Repair Quality
综合证据表明，神经效应对修复质量的影响沿四个相互作用的维度变化：疾病阶段、空间区室、靶细胞受体背景以及微生物/免疫状态。这些维度解释了为何同一介质可同时产生保护性黏液释放和免疫调节等不同结果。
6. Translational Implications and Future Perspectives
转化评估应区分抗炎/神经调节反应与直接测量的上皮修复和黏膜愈合。VNS在克罗恩病中的小样本研究显示临床和炎症变化，提示初步可行性，但无法确证疗效和持久愈合。介导和受体导向策略（如GTS-21、CGRP-RAMP1等）多数处于临床前阶段。修复相关导向通路缺乏神经因果证据。未来需要结合单细胞和空间组学、神经-类器官共培养及纵向临床研究，进行因果验证和结局分层。
7. Conclusions
神经活动可能通过特定信号（如胶质GSNO/GDNF-RET和痛觉神经元CGRP-RAMP1）支持屏障功能和黏液防御。但在炎症抑制未能恢复屏障或结构再生时，神经反应可能不足；持续感觉信号或特定受体通路可能促进适应不良。目前因果证据主要来自临床前研究，神经调节在人类IBD中能否实现持久黏膜愈合仍未解决。
