运动调控糖尿病及其并发症中焦亡的分子机制与转化前景：从gasdermin介导的炎症性细胞死亡到精准运动处方

《Biomolecules》：Exercise-Mediated Regulation of Pyroptosis in Diabetes and Its Complications: Molecular Mechanisms and Translational Perspectives

　　

糖尿病（DM）以慢性代谢应激和低度炎症为特征，并可进行性损伤多个器官。焦亡（pyroptosis）是一种由gasdermin介导的炎症性调节性细胞死亡形式，可能将高血糖、脂毒性、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症小体激活与组织损伤联系起来。该综述整合了焦亡在胰腺β细胞、脂肪组织、肝脏、心脏、肾脏、骨骼肌、骨、视网膜、神经系统和肺中的证据，并批判性评价运动如何调控这些过程。运动改善代谢和线粒体稳态；降低活性氧（ROS）、氧化型线粒体DNA和细胞外腺苷三磷酸（ATP）；并调控硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）/NLRP3、P2X/pannexin 1以及环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）信号。运动诱导因子，包括irisin、meteorin样蛋白（METRNL）和adropin，可能进一步介导跨器官通讯。目前最直接的抗焦亡证据涉及糖尿病心肌病（DCM）、肌肉萎缩和骨质疏松；而脂肪组织、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和糖尿病肾病（DKD）的研究常显示炎症小体抑制，但未确立gasdermin依赖性膜裂解。因此，临床获益尚不能直接归因于焦亡抑制。为将这些机制转化为精准运动处方，需要标准化运动方案、细胞特异性模型、完整焦亡证据链和临床适用生物标志物。

该综述系统评估焦亡在糖尿病（DM）及其并发症中的病理作用及运动调控机制，强调区分炎症小体相关信号与焦亡执行阶段，并按疾病背景、靶器官、细胞类型、运动方式、证据强度和上游调控网络整合文献。

2 焦亡的分子基础
焦亡以gasdermin蛋白裂解并释放N端成孔结构域为定义性事件，导致细胞肿胀、膜完整性丧失及白细胞介素（IL）-1β、IL-18、腺苷三磷酸（ATP）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）等释放。

2.1 经典通路
经典通路经NLRP3等炎症小体、凋亡相关斑点样蛋白含CARD（ASC）和caspase-1激活，裂解gasdermin D（GSDMD）并成熟IL-1β/IL-18；糖尿病刺激可提供启动或激活信号，但仅NLRP3、caspase-1或IL-1β升高不等于焦亡。

2.2 非经典通路
非经典通路由胞质脂多糖（LPS）激活人caspase-4/5或鼠caspase-11，裂解GSDMD；K⁺外流可二级激活NLRP3，糖尿病内毒素暴露可能参与，但直接证据较少。

2.3 caspase-3/8介导通路
caspase-3可裂解gasdermin E（GSDME），caspase-8可裂解GSDMD或gasdermin C（GSDMC），使凋亡与焦亡及PANoptosis网络相互交织；需功能裂解证据。

2.4 颗粒酶介导通路
自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞经穿孔素导入颗粒酶B（GzmB）或颗粒酶A（GzmA），裂解GSDME或GSDMB；糖尿病及并发症中直接研究较少。

3 焦亡在糖尿病及其并发症中的病理作用
3.1 胰腺β细胞
TXNIP/NLRP3/caspase-1/GSDMD、STING/IRE1α/NLRP1及MEG3-FOXO1/自噬轴参与β细胞焦亡，但NLRP3抑制并非在所有模型中完全保护。

3.2 脂肪组织
脂肪巨噬细胞和脂肪细胞的NLRP3/GSDMD信号及DAMP-STING轴促进炎症和胰岛素抵抗；Gsdmd缺失未改善高脂饮食诱导的脂肪炎症，提示炎症小体激活与GSDMD裂解性焦亡不等同。

3.3 糖尿病中的代谢功能障碍相关脂肪性肝病
肝细胞NLRP3/caspase-1/GSDMD、GSDMD-N与MASH活动及纤维化相关，Kupffer细胞caspase-11非经典焦亡和ASC颗粒促星状细胞活化参与进展；肝细胞对炎症小体诱导裂解相对抵抗。

3.4 糖尿病心肌病
DCM中NLRP3/AIM2、cathepsin B-NLRP3、cGAS-STING、USP13/SIRT5及miR/lncRNA网络参与心肌细胞和成纤维细胞焦亡；证据多来自啮齿类和体外模型。

3.5 糖尿病肾病
DKD可累及足细胞、肾小球内皮、肾小管上皮和巨噬细胞，涉及NEK7 O-GlcNAc、caspase-11/GSDMD、STING、ISG15及可能的caspase-3/GSDME通路。

3.6 糖尿病肌肉萎缩和糖尿病相关骨质疏松
骨骼肌中HMGB1/TLR4/NLRP3/GSDMD和STING-NLRP3轴参与肌纤维焦亡；骨中BMSC的ROS/miR-150/FNDC5/irisin、FOXO1/TXNIP、IRE1α及Nrf2/Keap1轴影响成骨；破骨细胞焦亡尚缺完整证据。

3.7 糖尿病神经病变
Schwann细胞P2X7/TXNIP/NLRP3、脊髓小胶质TBK1/NF-κB/NLRP3及海马NLRP3参与周围和中枢神经损伤；直接临床组织证据较少。

3.8 其他糖尿病并发症
糖尿病视网膜病变涉及周细胞、内皮、微胶质、Muller细胞和视网膜色素上皮；糖尿病肺损伤证据较新；糖尿病伤口、膀胱、勃起功能和牙周组织亦有焦亡相关报道。总体证据以细胞和动物研究为主，器官间深度不一。

4 运动介导糖尿病及其并发症焦亡调控的效应与机制
4.1 运动及运动诱导因子抑制胰腺β细胞焦亡
临床运动血清可减轻ER应激相关β细胞凋亡，clusterin和METRNL参与；irisin经Nrf2/TXNIP、miR-133a-3p/FOXO1、miR-19b-3p/SOCS3/STAT3及NET-STING/IRE1α/NLRP1轴降低焦亡相关信号，但完整因果链未证。

4.2 运动抑制脂肪-肝代谢炎症和焦亡相关信号
人群运动、太极和易筋经可降低NLRP3等炎症小体指标但未测组织焦亡；动物中MICT与抗阻训练分别影响NLRP3和IL-18，FGF2、METRNL、adropin及Higd1a-mtDNA-NLRP3/JNK参与，缺GSDMD裂解证据。

4.3 运动抑制糖尿病心肌病焦亡
4.3.1 H₂S与氧化应激-NLRP3信号：运动增加CBS/CSE依赖性H₂S，降低NLRP3/IL-1β，未测GSDMD。
4.3.2 PANX1/P2X受体-NLRP3信号：运动降低P2X7R、PANX1或P2X4及NLRP3，部分研究测GSDMD裂解，强度差异尚存。
4.3.3 线粒体-cGAS-STING信号：运动降低STING/NLRP3/GSDMD-N，irisin-MITOL参与，HIIT可能更强但因果有限。
4.3.4 PI3K/AKT信号：运动抑制PI3K/AKT/NF-κB/NLRP3，但仅测总GSDMD。

4.4 运动抑制糖尿病肾病焦亡
运动降低NOX4/ROS/NF-κB/NLRP3，empagliflozin降低GSDMD，irisin/AMPK和SIRT1/NF-κB可能参与；缺GSDMD裂解和膜损伤证据。

4.5 运动抑制糖尿病肌肉萎缩和糖尿病相关骨质疏松中的焦亡
MICT降低NLRP3/caspase-1/GSDMD-N并改善肌功能，MCC950具协同作用，BDH1参与；骨中运动经miR-150/FNDC5/irisin-NLRP3/caspase-1改善BMSC成骨，但多测总GSDMD。

4.6 运动抑制糖尿病神经病变中的焦亡
临床运动改善神经传导和认知；动物中脊髓p38/NLRP3 mRNA、海马GSDMD-N、FOXO1/NF-κB/NLRP3及AMPK/SIRT1/PI3K/AKT信号变化支持神经保护，但焦亡因果证据不足。

4.7 跨器官机制整合与证据边界
运动降低ROS、氧化型mtDNA和细胞外ATP，经AMPK/SIRT1、Higd1a、BDH1和H₂S汇聚于NF-κB/NLRP3轴；P2X、cGAS-STING和PANoptosis分子及irisin/METRNL/adropin介导跨器官通讯。临床研究尚未采用组织焦亡终点，证据需按直接、炎症小体相关和间接上游证据分层。

5 运动方式、剂量和时机的潜在差异
5.1 中等强度持续训练
MICT证据最广，常用8–12周、50%–70%最大能力；心肌、骨骼肌和骨有较直接证据，脂肪、肝、肾多为炎症小体层面；人群低中强度持续>8周更利于降低IL-1β/IL-18。

5.2 高强度间歇训练
HIIT在糖尿病心脏显示较强但不一致的效应，需按个体能力处方；急性高强度应激可促炎和促焦亡，应与慢性适应区分。

5.3 抗阻运动
抗阻运动直接抗焦亡证据少，可降低脂肪NLRP3并影响DCM中PANoptosis分子，非糖尿病老年人中可降低NLRP3/caspase-1。

5.4 有氧联合传统运动
太极和易筋经等可改善代谢与炎症指标，但未测组织焦亡；采样时机影响结果，需区分运动后即刻、恢复期和长期静息适应。目前无法定义统一最优抗焦亡运动处方。

6 结论与展望
运动通过改善代谢和线粒体稳态、降低ROS/氧化型mtDNA/ATP及抑制TXNIP/NLRP3、P2X/PANX1和cGAS-STING等信号，减轻焦亡相关炎症；DCM、肌肉萎缩和骨质疏松证据较直接，脂肪、MASLD和DKD多停留于炎症小体层面，神经、视网膜和肺并发症缺口明显。现有证据尚不足以将临床获益直接归因于焦亡抑制，后续需标准化运动方案、细胞特异性模型、完整焦亡证据链及临床可转化生物标志物，以推动精准运动处方。