《Molecules》：Potential Molecular Mechanisms of Ginsenosides for Alleviating Cancer-Related Fatigue and Clinical Research Progress of Ginseng Preparations: A Review
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癌因性疲乏（Cancer-related fatigue，CRF）是癌症患者在疾病进程及治疗过程中所经历的一种持续性、主观性症状。该症状可显著损害患者的生活质量，其病理生理机制至今尚未完全阐明。人参是一种传统中药，用于补气及缓解久病所致的虚损。临床研究表明，人
癌因性疲乏（Cancer-related fatigue，CRF）是癌症患者在疾病进程及治疗过程中所经历的一种持续性、主观性症状。该症状可显著损害患者的生活质量，其病理生理机制至今尚未完全阐明。人参是一种传统中药，用于补气及缓解久病所致的虚损。临床研究表明，人参制剂可在一定程度上缓解癌因性疲乏。然而，现有研究之间存在显著异质性，支持人参缓解癌因性疲乏疗效的稳健且可重复的证据仍不充分。人参皂苷（Ginsenosides）是人参的主要生物活性成分。已有研究报告了人参皂苷与癌因性疲乏相关的多种药理学效应，包括抗炎作用以及对神经内分泌功能和肌肉能量代谢的调节。这些发现提示人参皂苷可能具有缓解癌因性疲乏的潜力。本综述聚焦于三种代表性人参皂苷（Rg1、Rg3和Rb1），探讨其在缓解癌因性疲乏中的潜在分子机制，并回顾了人参制剂用于癌因性疲乏管理的临床研究。基于现有证据的不足，本综述确定了未来研究的优先方向，以期为基于人参的癌因性疲乏干预措施的进一步研究提供参考。
论文主体内容总结
1. 引言
癌因性疲乏（CRF）是癌症患者最常见的症状之一，美国国家综合癌症网络将其定义为一种持续性的主观疲劳，影响身体、情感或认知领域，且可归因于癌症本身或其治疗。现有证据表明，CRF的总体患病率为60%或更高，在接受放疗或化疗的患者中可达80%–99%。与普通疲劳不同，CRF不能通过休息缓解，且与近期活动水平无明显关联，并可能在治疗结束后持续数月甚至数年，显著损害患者的生活质量及日常活动能力。目前针对CRF的干预措施可分为药物性和非药物性两大类，但均存在局限性。人参作为临床常用中药，因其显著的药理效应在亚洲国家长期使用。研究已确定人参皂苷是人参药理活性的主要生物活性成分，属于三萜皂苷，根据苷元骨架分为达玛烷型和齐墩果烷型。亚洲人参（Panax ginseng）和西洋参（Panax quinquefolius）是应用最广泛、研究最深入的两种，二者在总人参皂苷含量及主要人参皂苷组成上存在差异。蒸制加工可诱导人参皂苷的结构转化，形成与晒干人参明显不同的人参皂苷谱，这构成了加工人参独特药理效应的物质基础。
2. 癌因性疲乏的发病机制
CRF的发病机制复杂且涉及多因素，涵盖癌症本身、癌症治疗以及焦虑、抑郁等心理因素。CRF涉及中枢和外周机制的多因素病理过程，包括炎症反应、下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴功能障碍、中枢神经递质失衡、线粒体能量代谢受损以及骨骼肌三磷酸腺苷（ATP）合成减少。这些机制通过复杂的调控网络相互作用，共同促进CRF的发生与发展。
2.1 炎症细胞因子失衡
炎症细胞因子失调被认为是CRF发病机制的主要假说之一。癌症本身及抗癌治疗可导致组织损伤，引发持续的免疫激活和慢性炎症反应，导致促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8以及C反应蛋白等炎症介质和标志物水平异常。临床研究表明，某些炎症标志物水平与CRF严重程度相关。核因子-κB（NF-κB）信号通路广泛参与炎症过程，在CRF患者外周血中观察到NF-κB相关转录活性增加，同时伴随抗炎通路受抑制。IL-6相关通路也可能参与CRF相关的炎症过程，IL-6与受体结合后激活Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路，CRF严重程度与外周IL-6水平呈显著正相关。炎症失调还可能涉及免疫细胞功能的改变，包括单核细胞向促炎性M1样表型极化，以及骨骼肌细胞中Toll样受体4（TLR4）直接识别肿瘤来源的损伤相关分子模式从而诱导慢性炎症。外周炎症信号还可通过血脑屏障（BBB）完整性改变、小胶质细胞激活及迷走神经通路刺激等途径影响中枢神经系统功能。
2.2 下丘脑–垂体–肾上腺轴失调
HPA轴是参与调节应激反应和糖皮质激素稳态的关键神经内分泌系统。当前假说认为，HPA轴失调可能通过皮质醇节律改变和糖皮质激素受体（GR）功能受损促进CRF的发生与发展。临床研究表明，经历CRF的乳腺癌患者表现出夜间皮质醇水平升高和昼夜皮质醇节律变平。慢性炎症可能降低GR敏感性，削弱糖皮质激素介导的抗炎调节。动物研究表明，与CRF相关的HPA轴改变具有高度情境依赖性：在脂多糖（LPS）诱导的炎症模型和4T1乳腺癌模型中观察到HPA轴适应性抑制，而在顺铂诱导的化疗模型中则观察到HPA轴过度激活。HPA轴失调可能影响炎症反应、睡眠节律和能量代谢，并与5-羟色胺（5-HT）系统相互作用。
2.3 神经递质失调
中枢神经递质稳态的改变可能促进CRF的发生与发展。单胺类神经递质包括5-HT、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）可能影响疲劳感知和行为活动。5-HT系统被认为是疲劳神经调节的重要候选机制。炎症可激活吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），促进色氨酸（TRP）代谢转向犬尿氨酸通路，减少可用于5-HT合成的TRP。HPA轴失调相关的皮质醇升高可激活色氨酸2,3-双加氧酶，进一步改变TRP代谢和脑内5-HT水平。DA在运动控制、动机和奖赏相关行为中发挥重要作用，炎症介质可通过多种机制减少中枢DA合成和突触可用性。NE参与应激反应和能量代谢，癌症相关刺激可能触发过度NE释放，激活骨骼肌和脂肪组织中的β-肾上腺素能受体，可能促进肌肉消耗。
2.4 线粒体功能障碍与骨骼肌功能障碍
线粒体和骨骼肌功能障碍是CRF重要的外周机制。线粒体是骨骼肌ATP产生的主要场所，炎症刺激、氧化应激等因素可诱导线粒体异常，包括线粒体DNA（mtDNA）水平降低，损害ATP合成和正常肌肉功能。癌症相关炎症环境可通过上调骨骼肌中磷酸二酯酶4表达，抑制环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）信号通路，损害线粒体功能调控。抗癌治疗也可能破坏线粒体稳态，化疗患者外周血中mtDNA拷贝数减少与CRF身体维度相关。除能量供应受损外，骨骼肌蛋白代谢失调也是CRF外周机制的重要组成部分。泛素–蛋白酶体系统（UPS）是肌肉蛋白降解的主要途径，肿瘤相关炎症细胞因子和可溶性介质可通过多种机制激活UPS，促进肌肉特异性E3泛素连接酶Atrogin-1和肌肉环指蛋白1（MuRF1）的表达，加速收缩蛋白降解，导致肌肉萎缩并加重疲劳。钙依赖性calpain系统和自噬–溶酶体通路也参与肌肉蛋白降解过程。
2.5 其他促成因素
除上述潜在机制外，其他因素也可能促进CRF症状的发生和持续，包括肠道菌群失调、贫血、甲状腺功能障碍、疾病相关疼痛以及患者在癌症诊断和治疗期间经历的应激、焦虑和抑郁症状。
3. 人参皂苷缓解CRF的潜在分子机制
现有研究表明，人参皂苷具有抗炎作用、调节神经内分泌功能、改善能量代谢并对造血功能发挥保护作用。
3.1 抗炎作用
人参皂苷的抗炎机制主要涉及TLR4/NF-κB和MAPK信号通路以及NLRP3炎症小体。在CRF小鼠模型中，发酵人参提取物BST204（100和200 mg/kg）降低了化疗小鼠外周血和巨噬细胞中TNF-α和IL-6等促炎细胞因子水平，并减轻了化疗相关疲劳和全身损伤。BST204富含人参皂苷Rh2和Rg3。
3.1.1 人参皂苷Rg1的潜在抗炎机制
人参皂苷Rg1可抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号轴，减少IL-1β和白细胞介素-18释放。在结肠炎小鼠模型中，Rg1及其肠道菌群代谢产物Rh1和20(S)-PPT降低了结肠NF-κB、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2表达，抑制促炎细胞因子释放并调节Th17/Treg平衡。体外实验中，三种化合物均阻断LPS与TLR4的结合而不改变其表达。Rg1还可调节中枢炎症反应，在创伤性脑损伤（TBI）大鼠模型中降低血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平。在慢性社交挫败应激小鼠中，Rg1上调Sirtuin 1（SIRT1），抑制NF-κB转录活性，调节MAPK信号传导，减轻海马神经炎症并保护神经元。
3.1.2 人参皂苷Rb1的潜在抗炎机制
人参皂苷Rb1可调节炎症反应和氧化应激。在结肠癌恶病质小鼠模型中，Rb1（10.72 mg/kg）降低了TNF-α和IL-6水平。在急性炎症、脓毒症和急性肾损伤小鼠模型中，Rb1抑制TLR4二聚化并减少TLR4–髓样分化初级反应蛋白88复合物形成，从而减弱下游TAK1信号传导并抑制NF-κB和MAPK通路。在肠缺血再灌注损伤大鼠中，腹腔注射Rb1（15 mg/kg）通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路增强抗氧化防御。在中枢炎症方面，Rb1（15 mg/kg）抑制海马p38 MAPK/NF-κB信号传导和IDO介导的色氨酸代谢，从而减轻术后疲劳综合征（POFS）大鼠的神经炎症并改善疲劳相关表型。
3.1.3 人参皂苷Rg3的潜在抗炎机制
人参皂苷Rg3主要发挥免疫调节作用。在LPS诱导的急性肺损伤小鼠中，Rg3（10、20或30 mg/kg）通过激活Mer受体酪氨酸激酶依赖性PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路促进M2巨噬细胞极化。在腹膜炎小鼠模型中，Rg3（1或5 mg/kg）显著抑制M1巨噬细胞活性并减少相关炎症标志物释放。T细胞相关研究表明，Rg3抑制CD4+ T细胞中维A酸相关孤儿受体γt的表达，抑制Th17细胞分化和激活。此外，Rg3可通过激活SIRT1、抑制IκBα磷酸化并阻止p65核转位来减轻TBI小鼠的免疫反应和中枢神经炎症。
3.2 神经内分泌系统调节
在应激、抑郁、焦虑和睡眠障碍模型中，人参皂苷可调节HPA轴相关激素、单胺类神经递质和脑源性神经营养因子（BDNF）相关信号传导。
3.2.1 人参皂苷Rg1的潜在神经内分泌调节机制
人参皂苷Rg1可抑制外侧下丘脑食欲素神经元活性和室旁核激活，降低促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和糖皮质激素水平并改善睡眠。在应激诱导的抑郁动物模型中，Rg1调节HPA和下丘脑–垂体–性腺轴，上调GR和雄激素受体表达，降低血清皮质酮水平。在慢性束缚应激诱导的抑郁小鼠模型中，Rg1（5或10 mg/kg）调节多种神经递质，包括5-HT、NE、DA、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸和谷氨酸，并影响BDNF–原肌球蛋白受体激酶B信号传导、氧化应激和HPA轴调节。
3.2.2 人参皂苷Rb1的潜在神经内分泌调节机制
人参皂苷Rb1有助于维持单胺能稳态。在慢性不可预测轻度应激小鼠和大鼠模型中，Rb1（4、8或16 mg/kg）增加了耗竭的5-HT、NE和DA水平，可能通过涉及5-HT合成通路的机制增强神经递质合成。
3.2.3 人参皂苷Rg3的潜在神经内分泌调节机制
在负重运动诱导的疲劳大鼠模型中，Rg3通过激活蛋白激酶Aα–ERK1/2–Akt信号通路促进酪氨酸羟化酶表达，改善脑内DA水平并减轻运动性疲劳。在应激诱导的焦虑大鼠模型中，Rg3（20或40 mg/kg）改善焦虑样行为，减弱HPA轴过度激活，恢复脑内神经类固醇孕酮和别孕烯醇酮水平，并选择性增加5-HT水平。
3.3 骨骼肌能量代谢调节
3.3.1 人参皂苷Rg1的潜在能量代谢调节机制
在健康C57BL/6J小鼠中，Rg1（0.4 mg/mL）增强了骨骼肌中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合物水平，促进氧化代谢。Rg1还激活mTOR/核糖体蛋白S6激酶通路促进肌肉蛋白合成，并适度下调肌肉萎缩标志物Atrogin-1。体外实验中，Rg1（0.1、1、10或100 μM）通过PI3K/Akt/mTOR/FoxO信号通路减轻C2C12肌管中饥饿诱导的萎缩，抑制涉及Atrogin-1和MuRF1的泛素–蛋白酶体介导的蛋白降解。
3.3.2 人参皂苷Rb1的潜在能量代谢调节机制
在POFS大鼠模型中，人参皂苷Rb1（10 mg/kg）增加了骨骼肌Na+/K+-ATP酶活性和ATP水平，同时维持琥珀酸脱氢酶活性。在15 mg/kg剂量下，Rb1激活PI3K/Akt/Nrf2通路，增强抗氧化防御并增加超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平，减少活性氧（ROS）和丙二醛积累。在年龄相关肌少症小鼠模型中，Rb1（20 mg/kg）抑制异常NF-κB激活，促进涉及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）、核呼吸因子1（Nrf1）和转录因子EB的线粒体调控过程。
3.3.3 人参皂苷Rg3的潜在能量代谢调节机制
人参皂苷Rg3可通过促进PGC-1α介导的线粒体生物发生和增强抗氧化防御在不同细胞类型中发挥保护作用。在人类软骨细胞损伤模型中，Rg3（5、10或20 μM）上调SIRT1/PGC-1α/sirtuin 3信号轴。在诱导的C2C12肌管萎缩模型中，Rg3激活Akt/mTOR信号传导，抑制FoxO3转录活性，抑制肌肉萎缩相关泛素连接酶表达，促进肌肉特异性蛋白表达；同时，PGC-1α/Nrf1/线粒体转录因子A通路的激活改善了线粒体功能并减少氧化损伤。
3.4 造血系统调节
贫血是CRF重要的潜在可调节因素。Rg1通过抑制B细胞淋巴瘤2相关X蛋白向线粒体转位改善免疫介导骨髓衰竭小鼠的造血功能。Rb1通过抑制CD86表达减少树突状细胞过度激活，调节CD4+和CD8+ T细胞亚群，帮助恢复T细胞免疫平衡。在环磷酰胺（CTX）化疗诱导的骨髓抑制小鼠模型中，Rg1主要通过抑制异常MAPK激活，减轻造血细胞G0/G1期阻滞并促进造血恢复。Rg3剂量依赖性地促进ICR小鼠骨髓和脾细胞增殖，在CTX存在下增强造血祖细胞集落形成并诱导造血相关细胞因子mRNA表达。
3.5 小结
本部分综述的研究包括11项关于Rg1的研究、10项关于Rb1的研究和11项关于Rg3的研究，以及两项富含Rg3和Rh2的人参提取物研究和一项其他人参皂苷研究。然而，仅有一项涉及人参提取物BST204的研究直接探讨了炎症反应与CRF之间的关系。大多数其余研究是在脓毒症、应激诱导抑郁、恶病质、术后疲劳和肌肉损伤模型中进行的，直接针对CRF的机制研究仍然有限。此外，大多数人参皂苷口服生物利用度较低，糖基化模式的差异导致口服吸收和全身暴露量的变化。药代动力学研究表明，重复口服红参提取物后，母体化合物Rg1的血浆浓度低于定量下限（0.5 ng/mL），而Rb1和Rg3的平均峰血浆浓度分别为12.7 ± 3.6 ng/mL和8.7 ± 8.9 ng/mL。体外研究中使用的浓度可能无法反映口服给药后在人体中可达到的全身暴露量，这一差异提出了重要的转化问题。
4. 人参缓解CRF的临床证据
临床研究表明人参制剂在缓解CRF方面可能提供一定益处。本综述纳入的研究包括五项随机对照试验、一项前瞻性观察性研究、两项初步研究和一项回顾性研究。所研究的人参制剂差异显著，包括西洋参、亚洲人参、红参制剂、标准化提取物以及含人参的复方制剂。Barton等人（2010）发现，西洋参以750–2000 mg/天的剂量给药8周未显著改善总体主要终点（p = 0.21），但在1000–2000 mg/天剂量下观察到改善信号。在随后的2013年研究中，2000 mg/天剂量在第8周与多维疲劳症状量表简表的一般疲劳子量表显著改善相关（p = 0.003）。Kim等人的韩国红参试验中，2000 mg/天治疗16周后，全分析集的主要终点简明疲劳量表未达统计学显著性，而符合方案分析显示疲劳显著改善。总体而言，人参可能具有缓解CRF的潜力，但现有临床证据仍不一致且不足以确立稳健的治疗效果。各研究在参与者特征、剂量、治疗持续时间、结局评估工具和制剂组成方面存在差异。现有临床试验证据表明人参制剂具有良好的安全性特征，但人参皂苷可能影响药物转运体或相关药理学通路，可能改变抗癌药物的疗效和毒性。值得注意的是，一项系统评价报告，含>5%人参皂苷的西洋参提取物和含≥7%人参皂苷的亚洲人参提取物在特定剂量下可改善CRF，提示人参皂苷含量可能与制剂疗效相关。然而，仅基于总人参皂苷含量进行标准化是不够的，主要单体人参皂苷（如Rg1、Rb1和Rg3）的浓度和相对比例可能因人参品种、加工方法、提取工艺和生产批次而有显著差异。
5. 结论与未来展望
Rg1、Rb1和Rg3是研究最广泛的人参皂苷代表。现有发现表明，这三种人参皂苷可能影响与CRF相关的多种病理过程，包括炎症反应、神经内分泌调节、能量代谢和造血功能。然而，大多数机制研究是在炎症、应激或化疗诱导损伤模型中进行的，而非标准化的肿瘤相关CRF模型中，因此这些发现主要提示潜在的机制关联。三种人参皂苷在主要药理活性上似乎存在差异：Rg1和Rb1主要调节炎症相关信号通路，而Rg3具有更显著的免疫调节作用；在神经内分泌调节方面，Rg1与HPA轴活性及相关激素水平调节相关，Rb1和Rg3对神经递质稳态具有调节作用，Rg3还可能影响HPA轴活性和神经类固醇水平。未来研究应优先全面表征人参制剂的化学组成，特别是主要人参皂苷的鉴定和定量，以及制剂本身的标准化。应优先使用标准化CRF模型进行研究，以阐明人参皂苷分子靶点与疲劳相关结局之间的关系。临床方面需要大规模、多中心、随机、双盲、对照试验，使用组成明确且具有标准化质量标准的制剂，采用标准化效应量（包括均数差、95%置信区间和效应量）报告结局，并纳入CRF相关生物标志物以探讨临床结局与潜在机制之间的关系。
