原发性与转移性肝脏肿瘤放射性分段切除术（Radiation segmentectomy, RS）：现有证据、基于组织学类型的剂量学原理及标准化需求

《Cancers》：Radiation Segmentectomy for Primary and Metastatic Liver Tumors: Current Evidence, Tumor-Specific Dosimetric Rationale, and the Need for Standardization

　　

背景：放射性分段切除术（Radiation segmentectomy, RS）是一种经动脉选择性向含瘤肝段输送消融剂量辐射的技术，旨在达到与手术切除或热消融相当的完全肿瘤坏死。该技术最初针对不可切除肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者进行描述。此后，RS已被应用于肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA）以及起源于结直肠癌、神经内分泌肿瘤、乳腺癌和肉瘤等多种原发肿瘤的肝转移瘤。

目的：综合不同肿瘤类型的原始证据基础，阐明肿瘤血管化对肿瘤特异性剂量学方法的影响，并界定在哪些方面证据支持方法学的标准化。

结果：HCC的证据最为充分，其中病理-离体研究将消融剂量阈值与完全病理坏死联系起来，前瞻性研究和大队列数据则显示较高的缓解率和延长的患者生存期。对于结直肠癌肝转移瘤，多项研究已将肿瘤吸收剂量与缓解及局部控制相关联。另有单一研究提示，输送至肿瘤周围边缘的剂量与局部肿瘤控制相关，这是一个需要进一步前瞻性验证的有趣假设。iCCA和神经内分泌转移瘤的数据支持了其可行性和持久缓解。首个针对非HCC适应证的国际剂量学共识于2025年发布。剂量学模型、剂量阈值、患者选择和结局报告方面的异质性限制了跨研究的汇总分析。

结论：对于选定的早期HCC患者，RS是一种可能治愈的局部区域治疗手段；对于非HCC肿瘤，尤其是无法手术切除或热消融的肿瘤，RS是一种有前景的治疗选择。组织学特异性剂量学、前瞻性验证（特别是在非HCC疾病中）以及共识报告标准是必要的。

1. 引言
RS通过向含瘤肝段输送消融剂量辐射，同时保留未受累肝实质。原始84例HCC系列研究确立了该技术的可行性，中位分段剂量为521 Gy，估计肿瘤剂量为1214 Gy，肿瘤坏死率达81%（依据EASL标准），中位总生存期为26.9个月。其生物学原理在于⁹⁰Y β射线的短距离组织穿透力将高剂量辐射限制于靶向血管区（angiosome）。本综述的核心主题是：肿瘤血管结构特征而非肿瘤类型本身，决定了微球沉积与分布。高血管化肿瘤支持基于肿瘤体积的剂量学，而在低血管化结直肠癌转移瘤中，最相关的靶点可能集中于肿瘤周围边缘，这一假说尚需前瞻性验证。研究人员刻意区分了数据已确立的内容与虽具生物学合理性但尚未证实的内容。

2. 文献检索与选择
研究人员检索了PubMed、Embase和Scopus数据库（1995年1月至2026年9月）。纳入标准为全文、英文原创研究，涉及RS或分段性放射栓塞后的缓解、局部控制、生存、病理坏死、剂量学或毒性。仅当明确说明分段治疗比例时，才纳入结合分段与全叶治疗的研究系列。排除了病例报告和会议摘要。未专门针对分段输送的研究仅作为背景引用。

3. 技术与剂量学基础
3.1 微球产品
目前临床使用玻璃和树脂两种⁹⁰Y微球产品，其剂量阈值具有装置特异性。在玻璃微球离体系列中，接受>190 Gy（单室MIRD）的肿瘤53%达到完全病理坏死，接受>500 Gy者达75%。在树脂微球系列中，经治后PET/CT显示，肿瘤体积50%接受的最低剂量（D₅₀）≥300 Gy与2年疾病进展率降低相关（17% vs. 61%, p = 0.047）。头对头比较显示，两种装置的客观缓解率无显著差异，但树脂以显著较低的肿瘤平均剂量（308 vs. 794 Gy）实现了显著更高的完全缓解率（95% vs. 56%, p = 0.003）；装置特异性肿瘤平均剂量阈值分别为247 Gy（树脂）和481 Gy（玻璃）。

3.2 剂量学方法
⁹⁰Y放射栓塞伴随剂量学精细化发展。经验性全肝方法已被基于分室的、肿瘤特异性剂量学取代。体表面积（body-surface-area, BSA）方法从未用于个体化肿瘤剂量计算。单室MIRD基于靶向实质体积计算处方活度，分区模型（partition model）将肿瘤、未受累肝实质和肺分为不同腔室。DOSISPHERE-01试验证实个体化多室剂量学优于标准方法。基于治后影像的体素级剂量学（voxel-based dosimetry）已用于关联最大肿瘤吸收剂量与缓解，以及关联D₇₀、D₉₀、D₉₉与完全病理坏死的关系。微球活度是坏死的独立决定因素。对于非HCC适应证，国际工作组推荐平均剂量框架，认为单室剂量学可用于RS，而多室剂量学更适合评估肿瘤和正常组织的吸收剂量。一项回顾性研究显示，在符合米兰标准的HCC患者中，省略锝-99m标记巨聚白蛋白（technetium-99m macroaggregated albumin, MAA）预处理工作流的完全缓解率与标准化方案无显著差异（92.1% vs. 90.3%），且无放射性肺炎发生，但安全性仍需前瞻性验证。

3.3 分段剂量与肿瘤吸收剂量
报告的吸收剂量具有模型依赖性。在单室MIRD下，微球被假设为通过灌注体积均匀分布，因此分段（灌注体积）剂量与肿瘤剂量在构造上相同。经治后影像测量显示，肿瘤与未瘤剂量比中位数为1.6（范围0.8-4.0）。针对非HCC适应证的国际剂量学共识推荐，RS灌注体积≥400 Gy的单室剂量学适用于肝内胆管癌、结直肠癌肝转移和神经内分泌肝转移。在高血管化HCC中，配对报告显示肿瘤剂量约为分段剂量的两倍。

4. 肝细胞癌（HCC）
4.1 临床结局
针对不可消融的孤立性HCC（≤5 cm）的多中心数据显示，依据mRECIST，完全缓解和部分缓解分别为47%和39%，中位总生存期为53.4个月，33例移植切除肿瘤中17例（52%）达到完全病理坏死。长期单中心数据显示，59%达到完全缓解，90%达到总体影像学缓解（EASL），中位总生存期为6.7年。超选择性输送产生536 Gy的中位肿瘤剂量，无3-4级肝毒性。与TACE联合消融、经皮消融及节段性栓塞的比较显示，RS在部分指标中更优；与手术切除的比较显示总生存期无显著差异但无进展期较短，且不良事件更少。

4.2 剂量-反应与病理坏死
离体研究为消融剂量阈值提供了最强验证。在37个肿瘤中，完全病理坏死率从>190 Gy时的53%提升至>500 Gy时的75%。一项大型离体系列中，364个初治肿瘤总体完全病理坏死率为68%，>400 Gy者达76%。单室剂量≥440 Gy、微球活度≥1087 Bq及血管区与肿瘤体积比≥16是独立预测因素，满足所有优化阈值的肿瘤中91%达到完全病理坏死。在基线ALBI 2或Child-Pugh B患者中，治疗肝体积>14.5%与肝恶化风险增加相关。在树脂微球离体队列中，所有平均剂量≥433 Gy的肿瘤均达到完全病理坏死，而存在≥4%体积接受<100 Gy的肿瘤均出现不完全坏死。基于MRI的放射组学模型已开始预测RS反应，但均为单中心且队列重叠。

5. 结直肠癌肝转移瘤
专门的RS证据有限。一项纳入45例经多线治疗患者的十年单中心经验报告98%的局部疾病控制率和41.9个月的中位总生存期。一项剂量学分析发现，平均肿瘤剂量≥400 Gy联合5 mm边缘平均吸收剂量≥350 Gy与83.3%的一年无局部肿瘤进展生存率相关。结直肠癌转移瘤通常为低血管化，伴中央坏死，这提示输送至肿瘤周围边缘的剂量而非全肿瘤体积平均剂量可能决定局部控制，但需前瞻性验证。

6. 肝内胆管癌（iCCA）
一项玻璃微球系列研究（16例，≥190 Gy）报告中位总生存期为7个月，未接受化疗者显著延长（26.8 vs. 5.9个月, p = 0.03），无30天死亡率。剂量递增至>400 Gy（13个肿瘤）达到100%客观缓解。iCCA的肿瘤血管化异质且不一致，因此尚未建立单一肿瘤剂量阈值。

7. 神经内分泌和混合转移性疾病
一项纳入18例患者（23个神经内分泌肝转移瘤）的队列显示，依据RECIST 1.1客观缓解率为83%，依据mRECIST高血管化肿瘤缓解率达100%，中位总生存期为69.4个月。高血管化肿瘤或肝肿瘤负荷<25%与显著延长总生存期相关。跨组织学系列研究报告92%疾病控制率，无高级别肝毒性。

8. 异质性与跨研究比较的局限
有意义的跨研究综合受到多个层面异质性的制约。微球装置（玻璃与树脂）的活度和颗粒数差异显著。更根本的是剂量学方法未标准化：单室MIRD、分区或基于治后体素的模型估计不同量，不同模型报告的肿瘤剂量不可互换。叠加在类别差异上的是剂量和患者选择的连续异质性。评估反应因使用不同标准而复杂：mRECIST将失血管化但无大小变化的肿瘤归为完全缓解，而RECIST 1.1归为疾病稳定。资格标准和绝对禁忌证同样未标准化。

9. 未解决的分段剂量处方
RS以靶向肝段或灌注体积的吸收剂量进行处方，而肿瘤局部控制取决于输送至肿瘤的剂量，在低血管化疾病中可能是肿瘤周围边缘剂量，这一假说尚未经前瞻性验证。配对剂量学报告证明肿瘤剂量显著高于分段剂量。临床操作性问题因此不仅是实现持久局部控制需要何种肿瘤和边缘剂量，还需明确实现这些目标所需的分段（灌注体积）剂量处方。这一分段到肿瘤剂量关系取决于灌注体积中肿瘤所占比例，并关键性地取决于肿瘤血管化和原发组织学。

10. 未来展望与结论
若干优先事项随之产生：应前瞻性验证组织学特异性剂量学；应通过治后体素剂量映射和病理关联检验结直肠癌边缘剂量假说；应定义作为肿瘤血管化和原发组织学函数的分段到肿瘤剂量关系；多室、基于体素的剂量学有潜力成为默认标准；应标准化资格标准和绝对禁忌证；应在非HCC疾病中扩展前瞻性调查；应追求RS与手术切除的直接比较。这些优先事项共同指向以标准化、生物学 informed 的剂量学框架取代当前装置特异性、方法特异性、组织学非特异性实践的目标。RS代表了某些早期HCC患者可能治愈的治疗手段，对于非HCC肿瘤则提供了有前景但尚需验证的选择。统一原则是：血管生物学应决定剂量学策略；在HCC中已获病理关联支持的原则已可付诸实践，而在结直肠癌转移瘤中仍属推断的原则应驱动下一项前瞻性研究而非过早标准化。