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软组织肉瘤（soft tissue sarcomas，STSs）是一类遗传学上复杂的中胚层来源肿瘤，治疗选择有限。BRCA1相关蛋白1（BRCA1-associated protein 1，BAP1）作为一种去泛素化酶，是染色质结构、DNA修复和
摘要专业翻译
软组织肉瘤（soft tissue sarcomas，STSs）是一类遗传学上复杂的中胚层来源肿瘤，治疗选择有限。BRCA1相关蛋白1（BRCA1-associated protein 1，BAP1）作为一种去泛素化酶，是染色质结构、DNA修复和细胞周期调控的关键调节因子。尽管BAP1变异在间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤中已被充分表征，其在STS中的作用仍研究不足。越来越多的证据表明BAP1变异与STS相关。本综述总结了BAP1生物学及其在肉瘤中新近显现的重要性的现有证据。研究人员讨论了BAP1的分子功能，包括其在多梳抑制去泛素化酶（Polycomb Repressive Deubiquitinase，PR-DUB）复合物中的作用，并总结了近期涉及BAP1缺失与多种STS亚型相关的发现。研究人员强调了BAP1缺陷、基因组不稳定性和肿瘤进展之间的机制联系，并探讨了诸如 polo样激酶1（polo-like kinase 1，PLK1）抑制和表观遗传调控等治疗意义。理解STS中BAP1驱动的通路可能揭示新的生物标志物和靶向策略，满足肉瘤管理中关键未满足的临床需求。
论文主体内容总结
1. 引言
软组织肉瘤（STSs）是一组异质性间叶性恶性肿瘤，具有多样的组织学亚型和多变的临床行为。尽管手术、放疗和化疗技术不断进步，晚期或转移性STS患者的预后仍然不佳，凸显了深化分子理解和发展靶向干预的必要性。BRCA1相关蛋白1（BAP1）已从一种与BRCA1相互作用的去泛素化酶演变为处于染色质调控、细胞状态控制、DNA修复和癌症易感性交叉点的、被深入研究的重要肿瘤抑制因子。复发性功能缺失型变异在葡萄膜黑色素瘤、恶性间皮瘤、肾细胞癌、胆管癌等多种恶性肿瘤中被识别，且种系BAP1致病性变异被证实定义了一种遗传性癌症综合征，即BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）。近期研究进一步鉴定BAP1缺失是肉瘤发展的功能性驱动因素，为BAP1在肉瘤发生中的肿瘤抑制作用提供了直接证据。BAP1功能缺失可能导致基因组不稳定和表观遗传失调，从而促进肿瘤的发生和进展，但其在STS中的确切生物学和临床意义仍未完全阐明。
2. 软组织肉瘤的流行病学与临床挑战
STS包含一组异质性罕见间叶性恶性肿瘤，占成人癌症不到1%，占20岁以下儿童和青少年癌症的7%。全球范围内，STS发病率估计约为每10万人年1-2例。在美国，预计2026年新增STS病例约13,910例，死亡约5,400例。STS包含超过75种组织学亚型，常见成人亚型包括未分化多形性肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘瘤（MPNST）、血管肉瘤、上皮样肉瘤等。儿童为主的亚型包括横纹肌肉瘤（RMS）等。低发病率和多样化的组织学阻碍了STS的大规模临床试验。STS常表现为无痛性肿块，导致诊断延迟和确诊时分期较晚。此外，即使局部控制达到最优，仍有高达40-50%的STS患者发生以肺转移为主的远处转移。传统化疗四十多年来基本未变，一线治疗仍以蒽环类药物为基础。靶向治疗仅对少数STS亚型有效，主要原因是STS的分子发病机制在很大程度上仍属未知，阻碍了针对特定致癌驱动因子或肿瘤抑制因子（如BAP1）的有效靶向治疗开发。
3. BRCA1相关蛋白1
3.1 结构域、保守性与分子组织
BAP1在脊椎动物中高度保守，人类和小鼠BAP1序列同一性约为98-99%。从N端到C端，人和小鼠BAP1均包含泛素C末端水解酶（UCH）催化结构域、BRCA1结合区域、UCH37样结构域（ULD）和核定位信号（NLS）。此外，两者均含有HCF1结合基序和位于BRCA1结合区域内的ASXL1/2/3相互作用位点。犬类BAP1的注释尚不完善，但犬类STS与人类STS共享组织病理学特征，犬类肉瘤模型已被用于支持B7-H3导向的CAR-T细胞疗法开发。BAP1最初被鉴定为BRCA1的结合伙伴，参与双链DNA修复，其与BRCA1/BRAD1相互作用的破坏导致基因组不稳定和癌细胞进展。BAP1的肿瘤抑制功能不依赖于BRCA1，其去泛素化酶活性对其肿瘤抑制功能至关重要，例如BAP1可通过去泛素化并稳定大肿瘤抑制激酶（LATS）来调控Hippo通路。
3.2 PR-DUB复合物与染色质调控
BAP1并非孤立的去泛素化酶，而是通过依赖环境的多蛋白复合物发挥作用。BAP1可通过多梳抑制去泛素化酶（PR-DUB）复合物去除组蛋白H2A第119位赖氨酸上的单泛素（H2AK119ub1）来表观遗传调控染色体。该复合物最初于2010年在果蝇中被鉴定，核心包含Calypso（哺乳动物BAP1的直系同源物）和Additional sex combs（ASX）（哺乳动物ASXL蛋白的直系同源物）。在哺乳动物中，PR-DUB复合物包含BAP1、ASXL1/2/3、FOXK1/2、OGT和HCF1。BAP1与ASXL1或ASXL2形成互斥复合物，而ASXL3可在特定癌症类型中桥接BAP1与BRD4。研究表明BAP1可招募PR-DUB复合物至DNA损伤位点以促进双链断裂修复。果蝇PR-DUB晶体结构显示Calypso与ASX形成2:2复合物，其组装破坏不影响催化活性但抑制H2AK119Ub去除，提示高局部浓度驱动双齿PR-DUB复合物在染色质上组装以增强特定基因组位点的活性。然而，哺乳动物BAP1-ASXL复合物是否采用相同的2:2双齿结构尚未确定。BAP1缺失导致广泛的H2AK119ub1积累、PRC2重新分布和弥散性H3K27me3积累，伴随整体染色质凝聚增加，但PRC2偏离典型多梳靶标会削弱其抑制，允许不恰当的靶基因激活。果蝇中PR-DUB催化活性丧失后的过量H2Aub1增加了多梳靶标的可及性并损害核小体堆积和染色质纤维折叠，导致靶基因去抑制。两项研究均支持PR-DUB在维持多梳靶基因沉默中的作用，但确定了染色质组织的不同机制和后果。
4. 癌症中的BAP1变异
4.1 泛癌患病率与变异类型
在基于TCGA的最大规模再分析中，通过局部重比对和多调用者整合，体细胞BAP1突变检测增加了41%，突变目录从182个扩展到257个变异。跨TCGA，拷贝数缺失是主要变异机制，1547个肿瘤显示BAP1拷贝数缺失。结合突变和拷贝数事件，变异在肾透明细胞癌、胆管癌、葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、肺鳞癌和头颈鳞癌中尤为突出，均超过30%的样本发生变异。仅关注截短或错义变异时，许多肿瘤类型看似“BAP1沉默”，但纳入拷贝数缺失和表达后果后，BAP1破坏变得更为普遍。因此，BAP1缺陷生物学不能仅由突变状态定义。然而，BAP1拷贝数缺失可能代表单拷贝缺失而非完全失活，且可伴随更广泛的3p染色体缺失，涉及其他肿瘤抑制基因，因此拷贝数缺失本身并不能确立BAP1特异性的功能失活或因果关系。
4.2 种系与体细胞BAP1变异
BAP1-TPDS是一种常染色体显性遗传癌症易感综合征，由杂合种系致病性或可能致病性BAP1变异定义。首个将BAP1种系突变与癌症关联的报告追溯至15年前，在两个间皮瘤家族中发现患者均携带BAP1种系突变且均无石棉暴露史，从而鉴定出以间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤等为特征的BAP1相关癌症综合征。该研究还发现一名携带BAP1种系突变的女性患者发展为平滑肌肉瘤，这是种系BAP1突变可导致肉瘤的首个证据。临床研究提示种系BAP1相关肿瘤可能比体细胞BAP1缺失的癌症表现更不具侵袭性，例如种系BAP1突变的葡萄膜黑色素瘤转移风险更低、预后更好，但小样本和潜在差异限制了因果解释。此外，罕见的从头杂合错义BAP1变异与一种综合征性神经发育障碍（Küry–Isidor综合征）相关，表型包括发育和言语迟缓、行为异常等。不同类别的BAP1变异可能具有不同的发育和肿瘤易感后果，需要进一步研究基因型-表型关系。
5. BAP1与肉瘤
多数STS亚型以结构变异、拷贝数复杂性和肿瘤抑制因子缺失为主，而非共享的激活致癌基因突变。BAP1正是这类可能具有生物学核心地位但仅依据突变频率排序时被低估的损伤类型。BAP1癌症文献中一个反复出现的局限是肉瘤常被归入“其他癌症”或“其他罕见癌症”类别，这可能无意中弱化其生物学相关性并掩盖亚型特异性关联。因此，STS应在BAP1重点研究中被明确评估，而非作为残余类别。
5.1 肉瘤中的BAP1变异
Testa等报告一名携带种系BAP1突变（c.1717del）的女性患者发展为平滑肌肉瘤，将平滑肌肉瘤定位为BAP1相关非核心/其他癌症中肉瘤的早期范例。骨肉瘤中BAP1突变的首次报告在2017年，Engert F等发现一株人骨肉瘤细胞系携带BAP1突变。首例BAP1-TPDS患者中检测到的最初肿瘤类型为高级别MPNST，该病例还导致其家族被诊断为BAP1-TPDS（致病性变异c.659+1delG）。第二例报告也确认患者首先被诊断为MPNST，进而导致其家族被诊断为BAP1-TPDS（致病性变异c.122+1del）。近期Rókusz等报告两名患有新描述的“蜕膜样”形态外阴阴道上皮样间叶性肿瘤的患者，显示BAP1蛋白表达缺失并携带失活种系BAP1变异（c.784-1G>T和c.517T>G）。一项研究显示25%的高级别苗勒腺肉瘤病例与BAP1缺失相关，且BAP1拷贝数缺失也见于子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤、PEComa、RMS和未分化/未分类肉瘤。配对原发和复发RMS样本的基因组序贯研究在2/17复发RMS中鉴定出BAP1缺失。一例原发性颅内肉瘤（PIS）靶向NGS测序显示BAP1 p.S325F错义突变。子宫肉瘤中1.4%的509例携带BAP1深度缺失，其中9%的子宫平滑肌肉瘤携带BAP1深度缺失。通过TCGA数据库多组学分析，244例STS样本中有30例与BAP1拷贝数缺失相关，其中14例来自UPS/HGPSS/MFS（14/78），8例来自平滑肌肉瘤（8/82），2例来自去分化脂肪肉瘤（2/44），其余6例来自其他或未分类肉瘤（6/40）。肉瘤在BAP1研究中关注相对有限，部分反映其罕见性和异质性，以及历史上对更成熟BAP1相关肿瘤的聚焦，但新出现的基因组、临床和功能证据支持在未来BAP1重点研究中更多考虑STS。
5.2 BAP1在肉瘤中的功能研究
首个显示BAP1调控肉瘤的报告来自Gao S等，该研究证明恢复BAP1可抑制骨肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭，同时促进凋亡，支持BAP1在骨肉瘤中的肿瘤抑制作用，机制上与减弱PI3K/Akt通路相关，并报道BAP1与miR-125存在物理关联。近期研究通过定制CRISPR/Cas9筛选在UPS基因工程小鼠模型中鉴定Bap1缺失是肉瘤发展的强驱动因素，但肉瘤发展需要伴随Trp53缺失，支持Bap1与Trp53缺失的协同作用而非Bap1缺失单独足以启动UPS。整合分析显示Bap1缺陷肉瘤获得显著免疫抑制性肿瘤微环境，包括B细胞信号、免疫激活和MHC II类相关通路下调，CD3+ T细胞浸润减少，CD8+ T细胞增殖下降，Treg与CD4+ T细胞比率增加，以及PMN-MDSC增加。人UPS中BAP1蛋白表达降低而PLK1表达升高。功能研究表明PLK1是Bap1缺陷肉瘤生长和存活所必需，药理学PLK1抑制（volasertib）在同系和自发性小鼠模型中均抑制肿瘤生长，且与抗PD-1疗法联合进一步增强肿瘤控制并改善生存。然而，BAP1与PLK1的关系高度依赖环境，在淋巴细胞发育模型中BAP1缺失损害细胞周期进程并降低包括Plk1在内的E2F/细胞周期程序表达，提示BAP1在正常增殖淋巴细胞中可能正向调控PLK1，而BAP1缺陷肉瘤可能通过不同的肿瘤特异性机制获得或选择PLK1上调。
6. 临床与治疗意义
BAP1状态可能定义STS中一个生物学上独特的亚群，其特征为肿瘤抑制因子缺失、染色质失调、肿瘤免疫微环境改变和DNA损伤反应异常。BAP1拷贝数缺失在多种肉瘤亚型中可检测，功能数据支持BAP1在骨肉瘤和UPS中的肿瘤抑制作用，提示BAP1缺失可能识别具有不同进展模式、治疗脆弱性或免疫微环境重塑的肉瘤。BAP1作为生物标志物的评估应超越简单突变检测，整合DNA测序、拷贝数分析、RNA表达和BAP1免疫组化。BAP1免疫组化应参考间皮瘤经验：肿瘤细胞核染色完全缺失且非肿瘤细胞核染色保留作为内部阳性对照。拷贝数分析应区分单拷贝缺失与双等位基因缺失，并考虑肿瘤纯度和倍性。BAP1缺失可能创造可利用的治疗脆弱性，但BAP1缺陷肉瘤对PARP抑制体内敏感性较低，表明BAP1缺失并不统一赋予同源重组缺陷或PARP抑制剂敏感性。表观遗传治疗是另一合理方向，间皮瘤模型中BAP1缺失与EZH2表达增加和H3K27me3介导抑制相关，EZH2抑制可抑制BAP1缺陷肿瘤生长；葡萄膜黑色素瘤中功能挽救筛选鉴定quisinostat可逆转BAP1缺陷相关表型；黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌模型中BAP1缺失增强BET抑制剂敏感性。此外，BAP1缺陷肉瘤获得PLK1依赖性和免疫抑制微环境，PLK1抑制联合抗PD-1疗法可改善肿瘤控制，支持BAP1缺失虽不可直接成药但可产生次级可操作依赖性。BAP1变异对遗传评估和监测具有意义，平滑肌肉瘤和MPNST在种系BAP1携带者中的报告提示肉瘤可能偶尔属于更广泛的临床谱系。
7. 未来方向
需要精确定义BAP1缺失如何促进肉瘤起始、谱系转化、进展、转移和免疫逃逸。候选疗法应在特征明确的亚型特异性临床前模型中评估，而非假设BAP1缺陷肿瘤存在统一反应。种系BAP1致病性变异携带者可能的肉瘤风险需要系统研究，未来前瞻性注册研究应捕获每携带者年的肉瘤发病率、组织学亚型、诊断年龄和分期、诊断延迟等。BAP1重点肉瘤研究应纳入年龄代表性，跨儿科和成人肉瘤项目合作支持全年龄谱系纳入，并进行年龄分层分析。
8. 结论
BAP1正逐渐成为多种肉瘤亚型（如eRMS、UPS、MFS、LMS和MPNST）中的肿瘤抑制因子和潜在生物标志物。尽管其机制和临床意义尚未完全明确，BAP1缺失可促进肉瘤发生并产生依赖环境的治疗脆弱性。需要进一步的机制和临床研究将BAP1生物学转化为亚型特异性生物标志物、治疗和监测策略。
