《Microorganisms》：Ultra-Processed Foods in Inflammatory Bowel Disease and Irritable Bowel Syndrome: Epidemiology, the Intestinal Microenvironment and Implications for Dietary Management
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超加工食品（ultra-processed foods, UPFs）在多个高收入国家提供了超过每日总能量摄入的一半，其消费量在全球范围内持续增长。炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和肠易激综合征（irritable b
超加工食品（ultra-processed foods, UPFs）在多个高收入国家提供了超过每日总能量摄入的一半，其消费量在全球范围内持续增长。炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）是慢性胃肠道疾病，其疾病负担随着工业化饮食模式的普及而不断加重。本文总结了UPF消费与这两种疾病相关联的流行病学、机制及临床证据。大多数前瞻性队列研究和荟萃分析将较高的UPF摄入与克罗恩病（Crohn’s disease, CD）的发病相关联，而与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）的关联则较弱且不一致。在IBS中，观察性研究（包括一项大型前瞻性队列）提示存在适度的、剂量依赖性的发病风险关联，尽管数据有限且诊断标准近期已随罗马V（Rome V）标准而更新。在机制层面，两种疾病可能汇聚于肠道微环境：在实验模型中，乳化剂可改变微生物组成和代谢、黏液层、上皮屏障完整性及黏膜免疫激活，非营养性甜味剂可改变微生物组成和上皮屏障功能，尽管人体数据有限且因果关系尚未确立。本文还讨论了静止期IBD中的IBS样症状、两种疾病中的饮食管理，以及主要的知识空白，包括暴露评估、残余混杂以及开展具有充分检验效能的干预性试验的需求。
论文主体内容总结
1. 引言
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），以及肠易激综合征（IBS）是慢性胃肠道疾病，具有不同的病理生理机制，但存在显著且部分共享的临床负担。IBD的发病率和患病率随工业化和生活方式西化而在全球范围内上升。IBS是研究最充分的肠脑相互作用障碍（DGBI）之一，采用罗马IV（Rome IV）标准在全球流行病学研究的互联网调查中患病率为4.1%，其诊断标准近期已在罗马V（Rome V）分类中修订，一项覆盖15个国家28,771名成人的基于人群的互联网调查显示，采用罗马V标准的IBS患病率为8.5%。饮食是与肠黏膜和肠道菌群接触最直接的环境暴露，工业食品加工已重塑了饮食模式。超加工食品（UPFs）目前在美国和英国等国家占每日总能量摄入的50%以上。较高的UPF摄入与多种不良结局相关，包括全因死亡率。伞形综述报告了UPF摄入与大多数所检视的健康结局之间的直接关联，其中心血管死亡率、2型糖尿病和常见精神障碍的证据最为可信。近期UPF摄入还与胃肠道疾病相关，对CD的关联比UC更明确，对IBS的关联证据基础较小。罗马V进程已认识到食物和饮食及其与肠道微生物群关系的贡献，并描述了肠道微环境作为症状产生的外周决定因素。两种疾病在临床上存在重叠：相当比例的IBD患者在客观缓解情况下仍报告持续性胃肠道症状，罗马基金会和国际IBD研究组织（IOIBD）的联合共识建议将这一实体称为IBD中的IBS样症状。
2. 定义UPFs与NOVA分类
UPFs是主要由从食物中提取的物质、源自食物的成分或为工业用途合成的化合物制成的工业配方。它们通常包含家庭烹饪中很少使用的成分，如麦芽糊精、高果糖玉米糖浆、改性淀粉、分离蛋白或水解物，以及氢化或酯交换脂肪，同时包含旨在改变感官特性的添加剂，包括色素、香料、增味剂、非糖甜味剂、乳化剂和增稠剂。NOVA系统根据食品生产中涉及加工的性质、程度和目的，将食品和饮料分为四个互斥组。第一组包括未加工或最低限度加工的食品，如水果、蔬菜、豆类、谷物、纯牛奶、鸡蛋、肉类和鱼类。第二组包括加工烹饪原料，如植物油、黄油、糖、盐、淀粉、蜂蜜和醋。第三组包括通过将第一组食品与一种或多种第二组成分（最常见的是盐、糖或油）组合而获得的加工食品，原始食品仍可识别。第四组包括UPFs，其配方超出了向可识别的第一组食品添加烹饪原料的范围。超加工的实际标志是在家庭烹饪中很少或从不使用的物质的存在，特别是与旨在改变质地、外观、风味或适口性的添加剂结合时。UPFs通常能量密度高，添加糖、钠或脂肪含量高，尽管这些是常见特征而非定义标准。NOVA分类主要依赖配料表，同一食品类别中的产品可根据其配方被归入不同组别。
3. IBD中的流行病学证据
前瞻性流行病学研究已将较高的UPF消费与IBD发病相关联。跨国前瞻性城乡流行病学（PURE）队列中，116,087名成人中位随访9.7年，记录了467例IBD发病（90例CD和377例UC），每日摄入≥5份UPF与<1份相比，IBD风险增加。美国护士健康研究、护士健康研究II和卫生专业人员随访研究中，245,112名参与者累积547万人年随访，发生369例CD和488例UC，UPF摄入最高四分位数与CD相关，但与UC无关。英国生物库中，185,849名无IBD参与者平均随访9.84年，251例发生CD和590例发生UC，UPF能量贡献最高五分位数与CD发病相关，但与UC无关；在2,005名已确诊IBD的参与者中，较高的UPF摄入还与IBD相关手术前瞻性相关。法国NutriNet-Santé队列中，105,832名参与者仅75例IBD发病，多变量分析中关联减弱且不再显著。EPIC分析中，413,590名参与者平均随访13.2年，179例CD和431例UC，UPF摄入与CD或UC均无显著关联，而较高摄入未加工或最低限度加工食品与CD呈负相关。荟萃分析也指向以CD为主的信号：Narula等汇总五个前瞻性队列共1,068,425名参与者，发现高UPF摄入与CD相关，但与UC无关；Babaei等报告每增加10%的每日UPF摄入，CD风险增加19%。在已确诊IBD的病程方面，曼尼托巴IBD生活研究中，UC患者最高UPF三分位数与更多症状发作相关，而CD中无显著关联。一项对111名临床缓解期CD患者的前瞻性研究发现，UPF摄入>3.6份/天可预测12个月内临床复发。总体而言，大多数前瞻性研究和荟萃分析支持较高UPF暴露与IBD发病率之间的关联，主要由CD更可重复的信号驱动，但证据可信度被评为弱，确定性为低或有限。
4. IBS中的流行病学证据
罗马V标准将IBS定义为在过去三个月中平均每月至少三天发生复发性但非持续性的腹痛或不适，并伴有以下两项或以上：与排便相关、排便频率改变或粪便性状改变。脂肪类食物是IBS患者最常报告的症状触发因素之一。由于许多UPFs脂肪、添加糖和盐含量高而纤维含量低，它们可能是症状产生的合理促成因素。法国NutriNet-Santé队列中，33,343名成人采用罗马III标准，UPF摄入最高四分位数与IBS相关（OR 1.25），而与功能性便秘、功能性腹泻或功能性消化不良无显著关联。一项包含232,448名参与者的十项观察性研究的荟萃分析发现，高UPF消费与IBS风险较高相关（OR 1.32），其中碳酸饮料或含糖饮料的关联最强（OR 1.98）。英国生物库的前瞻性分析中，178,711名基线无IBS的参与者中位随访11.3年，2,690例发病通过ICD-10编码识别，UPF消费每增加10%与IBS风险增加8%相关，最高四分位数HR为1.19。从罗马IV到罗马V的过渡改变了IBS的定义和队列构成，罗马V重新引入了腹部不适，将频率阈值降至每月三天，并排除了持续性腹痛。目前尚无研究在根据罗马V标准分类的人群中评估UPF摄入。
5. 作为汇聚轴的肠道微环境
5.1 微生物与代谢因素
一项西班牙横断面研究比较了每日消费超过五份UPF与少于三份的成人，较高摄入与男性α多样性降低相关。一项系统综述发现UPF摄入与分类学变化相关，三项研究中双歧杆菌丰度降低，三项研究中布劳特菌属丰度升高。最直接的人体证据是一项双盲对照喂养试验，健康成人接受合成乳化剂羧甲基纤维素（CMC；15克/天，持续11天），CMC改变了群落组成并耗竭了短链脂肪酸（SCFAs）生产者普拉梭菌，粪便SCFAs和游离氨基酸降低，餐后腹部不适适度增加。后续一项60名健康成人的双盲、安慰剂对照试验中，四种乳化剂补充与安慰剂相比，粪便SCFAs浓度降低，而粪便钙卫蛋白、C反应蛋白和代谢标志物无差异。注意力已从组成转向功能：粪便微生物特征在DGBI中未被证明可重复，微生物代谢产物现为研究焦点。
5.2 黏液与上皮屏障
屏障结构沿肠道变化。结肠具有附着的内黏液层，正常对细菌不可渗透，而小肠具有单一非附着层。在小鼠中，CMC和聚山梨酯80使黏液层变薄，使细菌更接近上皮，改变微生物群组成并促进结肠炎和代谢综合征。母体消费相同乳化剂可诱导后代微生物群的短暂变化，并增加成年早期对结肠炎和代谢疾病的易感性。在肠道上皮细胞系Caco-2中，低浓度的三氯蔗糖和阿斯巴甜（而非糖精）在100 μM时增加通透性并减少细胞表面claudin-3，而较高浓度下阿斯巴甜和糖精诱导凋亡和细胞死亡。人体对照喂养试验中，通透性替代标志物不受CMC影响，尽管部分暴露参与者显示微生物侵入内黏液层；卡拉胶组跨细胞通透性较基线增加，但与安慰剂无差异。
5.3 黏膜免疫激活
黏膜免疫激活是UPF成分的一个合理但 largely 未经检验的靶点。UPF或添加剂特异性证据仅限于实验系统：膳食乳化剂在Il10-和Tlr5缺陷小鼠中促进严重结肠炎，在野生型小鼠中诱导低度炎症；大豆卵磷脂和DATEM在人体肠芯片模型中激活肿瘤坏死因子和核因子-κB通路；卡拉胶激活肠道上皮细胞；高浓度阿斯巴甜诱导核因子-κB激活。尚无研究在人体中检验UPF或添加剂摄入与黏膜免疫激活的关系。在IBS患者中，将食物抗原注入直肠乙状结肠黏膜可引发局部水肿和肥大细胞脱颗粒。
5.4 肠内分泌信号传导
肠内分泌细胞、神经内分泌细胞和肠嗜铬细胞合计仅占胃肠道上皮的约1%。肠嗜铬细胞产生体内高达95%的血清素，参与运动、吸收、分泌以及化学和机械感觉。成人中UPF消费与便秘风险较高相关，与大鼠中西方饮食降低结肠血清素可用性的机制性关联一致。另一潜在机制涉及甜味受体亚基T1R3，其在肠道上皮中表达，促进葡萄糖吸收并调节肠促胰岛素释放。作用于T1R3的甜味剂可能影响屏障功能和肠内分泌信号传导，但其效应取决于沿肠道的稳定性：氨基肽酶A水解阿斯巴甜为不再结合T1R3的产物，而三氯蔗糖抗水解。
6. 特定UPF成分与添加剂
UPF类别结合了生物学性质非常不同的营养素、成分和添加剂，证据强度差异显著。添加多元醇（如山梨醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和木糖醇）吸收不完全，可通过渗透性水潴留、发酵和肠腔扩张引发剂量依赖性症状。在一项盲法随机再引入研究中，甘露醇（54%）和果聚糖（56%）是最常见的症状复发触发因素，而山梨醇（23%）的复发率不高于葡萄糖对照（26%）。乳化剂因其对微生物群-黏液-上皮界面的潜在效应而受到关注。CMC和聚山梨酯80在动物模型中对黏液和微生物群的影响与IBD特别相关。卡拉胶具有独特的理化性质。一项批判性综述得出结论，这些机制尽管生物学上合理，但需在人体中确认。在比利时研究中，CD和UC患者每日消费含乳化剂食品的份数高于健康对照（9.02和8.50对5.64），调整后总乳化剂摄入差异持续存在。人体干预证据有限：一项小型UC缓解期试验中，无卡拉胶饮食后盲法暴露于卡拉胶或安慰剂胶囊，卡拉胶暴露期间复发更多，但病例和事件数量极少；另一项七名静止期UC患者的随机交叉试点研究在七天食物级卡拉胶与燕麦β-葡聚糖制剂比较中未发现差异。在活动性CD中，一项探索性双盲对照喂养试验比较高低乳化剂及相关添加剂暴露，两组均有改善，无饮食特异性获益。相比之下，多中心ADDapt试验中，154名活动性CD患者随机接受低乳化剂饮食并再补充乳化剂或安慰剂，低乳化剂饮食的临床应答更频繁（49.4%对30.7%），该结果目前仅以会议摘要形式报告。麦芽糊精在实验模型中损害黏液屏障特性并加速结肠炎。非营养性甜味剂在吸收、代谢和结肠可用性方面差异显著，一项随机研究显示特定甜味剂引起个体特异性微生物组和血浆代谢组反应。防腐剂、二氧化钛和合成偶氮色素在动物和体外模型中产生微生物、屏障或炎症效应，但缺乏IBD或IBS的直接临床证据。
7. IBD患者的IBS样症状
尽管缺乏活动性炎症或结构异常，IBD中持续性胃肠道症状常见，现称为IBD中的IBS样症状。其患病率取决于缓解的定义：27项研究的荟萃分析中为32.5%，内镜缓解定义时降至23.5%，挪威IBSEN III初始队列中在生化和内镜缓解下一年和三年分别为21.9%和16.1%。CD和情绪障碍增加其可能性。排除发作后，管理以症状为导向，主要从IBS外推。欧车前和短期低FODMAP饮食改善IBS样症状而不改变炎症标志物，纤维补充在纤维狭窄性CD中应谨慎使用，饮食治疗应由注册营养师监督。目前尚无研究专门评估静止期IBD伴IBS样症状患者的UPF摄入。
8. 饮食管理启示
8.1 炎症性肠病
IBD中的饮食管理必须区分肠道炎症治疗、症状控制、营养不良纠正和长期健康促进。2025年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）共识和2024年美国胃肠病学会临床实践更新推荐IBD经验丰富的营养师可及性，并倾向于大多数患者采用地中海式饮食模式。全肠内营养（EEN）作为抗炎营养干预具有最强证据，推荐用于诱导儿童轻中度CD的临床和内镜缓解。EEN也说明了UPF概念作为治疗指导的局限性：用于活动性CD的61种配方中，每种含中位数11种食品添加剂，麦芽糊精是主要碳水化合物来源，82%不含纤维，含与不含与CD相关的添加剂的配方之间缓解率无差异。克罗恩病排除饮食（CDED）通常与部分肠内营养（PEN）联合使用，是一种多组分干预，同时排除或限制被认为改变微生物群、黏液层或上皮屏障的食物。在儿童轻中度CD中，CDED加PEN显示出与EEN相当的诱导疗效和更好的耐受性。地中海饮食模式因其营养和心脏代谢益处适合大多数患者，但不应作为诱导治疗呈现。限制UPFs与健康饮食指导一致，但UPF消费与CD发病之间的关联不能外推为UPF回避可诱导缓解或预防复发；完全排除既无证据基础，也不总是在营养或社会层面可行，且无法推荐定量目标。建议应为定性的：整体饮食模式向最低限度加工食品转变，优先考虑队列研究中与IBD最一致相关的UPF类别。
8.2 肠易激综合征
饮食干预是IBS管理的核心，但应在结构化、个体化框架内提供，而非不加选择地回避食物。英国国家健康与临床优化研究所推荐传统饮食和生活方式建议作为初始策略；症状持续时，排除饮食（包括低FODMAP饮食）只能由具有饮食管理专业知识的医疗保健专业人员提供。美国胃肠病学院推荐有限试验低FODMAP饮食以改善整体IBS症状。低FODMAP饮食是IBS中研究最充分的饮食干预，可改善腹痛、腹胀和整体症状负担，但不应作为永久性限制饮食处方。三阶段路径（短期限制、结构化再引入和长期个体化）更可取。长期限制可能降低饮食多样性和纤维摄入，导致营养不足或食物相关焦虑，并持续降低粪便双歧杆菌丰度。地中海饮食已被提议为IBS中限制较少且可能更可持续的选择。一项试点随机对照试验中，地中海饮食和低FODMAP饮食均改善症状，但低FODMAP饮食的IBS症状严重程度评分（IBS-SSS）平均降幅更大（-105.5对-60分）。一项139名患者的多中心随机对照试验中，地中海饮食不劣于且优于传统饮食建议，六周后临床应答率为62%对42%。从UPF角度看，饮食咨询应避免将"低FODMAP"等同于"健康"：商业无麸质产品、零食、甜味剂、酱料和代餐可能低特定FODMAP但仍为超加工，而多种最低限度加工且营养丰富的食物天然富含FODMAP，再引入后可能耐受。
9. 知识空白与未来研究方向
当前证据的主要局限性涉及暴露评估。研究使用了并非为捕获加工程度而设计的食物频率问卷、24小时回忆和饮食记录，并以每日份数、能量百分比或食物重量百分比表达UPF摄入。NOVA分类需要饮食问卷中通常不可获得的配料信息，这引入错分，且第四组包含营养素和添加剂特征差异很大的产品。需要统一暴露指标、加工特异性饮食工具、将饮食记录与品牌食品成分和添加剂数据库关联，以及UPF和添加剂摄入的客观生物标志物。ENIGMA横断面研究中，通过质谱法测量了245名CD患者和242名对照者粪便、尿液和血清中的人工甜味剂和聚山梨酯80代谢物；CD患者甜味剂水平高于对照，活动性疾病中甜味剂和特定聚山梨酯80代谢物更高。因果推断仍有限。较高UPF消费与较低收入和受教育水平、超重、体力活动不足及其他因素相关，这些因素可能在流行病学研究中调整不足。吸烟值得特别提及：它是CD最确定的可改变风险因素，对UC具有保护作用，且当前吸烟在高UPF消费者中更普遍。与UPF相关的风险是反映加工本身还是反映纤维、水果和蔬菜的替代尚不清楚。反向因果关系也可能，特别是在IBS和IBD前驱期。证据在条件和人群间不均匀：IBD中CD关联通常强于UC；IBS中缺乏亚型特异性数据，北美、非洲和南美数据稀缺，罗马V标准可能改变未来队列的构成。大多数机制证据来自动物和体外模型，剂量可能超过通常人体暴露，人体对照喂养研究仍然少、小、短且主要在健康志愿者中进行。减少UPF摄入是否能改善临床结局尚未确立。迄今最大的对照喂养试验中，55名超重或肥胖成人分别接受基于UPF和最低限度加工饮食各八周，最低限度加工饮食减重更大，但胃肠道结局仅作为不良事件记录。此类试验需要解决盲法、依从性、营养充分性和成本问题，并应包括IBD中的客观炎症终点、IBS中经验证的症状终点以及患者报告结局。
10. 结论
当前证据支持较高UPF消费与CD发病风险之间存在关联，但非因果关系，而与UC的关联较弱且不一致。在IBS中，观察数据指向适度的、剂量依赖性关联，证据基础较小且更异质。实验研究提供了生物学上合理的框架，其中乳化剂影响微生物群、黏液层、上皮屏障和黏膜免疫应答，一些非营养性甜味剂影响微生物群和上皮屏障，在两种疾病共享的肠道微环境内，但人体直接证据仍有限且未确立因果关系。在临床实践中，鼓励主要采用最低限度加工的饮食模式（如地中海饮食）对大多数IBD或IBS患者是合理的。严格UPF排除尚不能作为疾病修饰治疗推荐，不应延迟IBD中的有效药物治疗，也不应取代IBS中循证的饮食干预。在IBS中，在获得干预数据之前，这些观察性关联不应转化为严格的UPF回避建议，因为不必要限制在已易发生食物相关焦虑的人群中带来营养和心理成本。需要设计充分的干预试验来确定减少UPF暴露是否能预防疾病、改变病程或缓解症状。
