《Toxics》：Extended Lifetime Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Risk Assessment of Multi-Congener PCB Exposure in the Japanese Population
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在先前开发的多同系物PBPK框架基础上，本研究考察了1至70岁日本男性和女性体内18种多氯联苯（PCB）同系物的终生蓄积。该寿命扩展方法结合了基于日本国民健康与营养调查海产品消费数据推导的儿童期暴露估计（假设金枪鱼贡献率为11%），以及基于日本膳食调查中金枪鱼
在先前开发的多同系物PBPK框架基础上，本研究考察了1至70岁日本男性和女性体内18种多氯联苯（PCB）同系物的终生蓄积。该寿命扩展方法结合了基于日本国民健康与营养调查海产品消费数据推导的儿童期暴露估计（假设金枪鱼贡献率为11%），以及基于日本膳食调查中金枪鱼消费频率的随机成人暴露史。模型纳入了年龄依赖性生理学和同系物特异性动力学，以模拟各生命阶段的PCB蓄积。研究人员对每性别2400名个体进行蒙特卡洛模拟、敏感性分析和风险特征描述，以考察人群变异、影响参数和膳食暴露影响。在70岁时，男性全血PCB浓度总和为0.47±0.53 ng/mL，女性为0.39±0.45 ng/mL（均值±标准差）。脂肪中浓度最高：男性77±86 ng/mL，女性64±74 ng/mL；女性乳腺组织浓度达51±59 ng/mL。人群分布呈强烈右偏，主要归因于金枪鱼消费频率，而脂肪分配系数是主要敏感性参数。与生物监测观测的比较表明，模型再现了总体浓度模式，但低估了若干持久性PCB同系物。没有模拟个体超过所选的膳食基准值或德国人类生物监测参考值；然而，后一结果以模型偏倚为条件，尤其是对构成HBM-PCB指示物的PCB-138、PCB-153和PCB-180的低估，且不能确立人群水平不超限。通过将PBPK框架扩展至儿童期和成年期，本研究为考察终生PCB内剂量以及确定改进动力学参数和暴露特征描述的优先事项提供了基础。
研究背景与问题
多氯联苯（PCBs）是曾被广泛生产使用的持久性环境污染物。尽管其生产和使用已受到限制，但环境持久性、脂溶性和抗生物降解性使其继续沿水生食物链富集，并长期滞留在人体内。鱼类及海洋哺乳动物摄入是人体PCB暴露的重要途径；在日本，金枪鱼因多种种类中均检出PCB蓄积而尤其值得关注。已有的人体生理药代动力学（PBPK）模型多聚焦于单个同系物（如PCB-153），或采用固定成人生理参数，难以反映儿童期发育、成年后老化及同系物间动力学差异对终生组织蓄积的共同作用。为此，研究人员在既往多同系物PBPK框架基础上，建立了性别特异性扩展寿命PBPK模型，将儿童期暴露、年龄依赖性生理变化、同系物特异性动力学和随机成人膳食暴露整合起来，以连续重建1至70岁日本男性和女性经金枪鱼摄入18种PCB同系物的内剂量。
研究内容与结论概述
研究人员利用日本国民健康与营养调查（NHNS）的海产品消费数据估计儿童期金枪鱼摄入，并假设金枪鱼占总海产品摄入的11%；成人期则基于日本膳食调查问卷中2400名受访者的金枪鱼消费频率，以每月0、0.6、2.5、10.5和28餐的概率权重生成随机暴露史。模型纳入年龄和性别依赖的体重、组织体积、血容量、心输出量及组织血流量；18个同系物使用各自的组织/血液分配系数和代谢清除率独立模拟。儿童期模拟从1岁持续到20岁，并将20岁时的同系物和房室特异性浓度状态直接转移为成人模拟的初始条件。分别对2400名男性和2400名女性进行蒙特卡洛模拟，以刻画人群变异。结果表明：70岁时男性全血总PCB浓度为0.469±0.529 ng/mL，女性为0.392±0.453 ng/mL；脂肪浓度最高，男性为76.819±86.337 ng/mL，女性为64.000±73.857 ng/mL；女性乳腺组织为50.725±58.540 ng/mL。人群分布显著右偏，主要受金枪鱼消费频率影响；脂肪/血液分配系数是影响全血浓度的主导敏感性参数。与日本生物监测数据比较显示，模型再现了年龄增加和性别差异的大致模式，但系统低估了多个持久性同系物，尤其是PCB-138、PCB-153和PCB-180。在所模拟的金枪鱼暴露情景下，没有个体超过美国环保局慢性口服参考剂量、日本暂定每日耐受摄入量或德国人类生物监测参考值，但后者以模型偏倚为条件，不能推断为人群水平不超限。该研究为终生PCB内剂量重建和动力学参数改进提供了机制性基础。
关键技术与方法
研究人员采用的主要方法包括：构建含动脉血、静脉血、肝、脂肪、乳腺、肌肉、肾及其他组织八个房室的灌注限制PBPK模型；采用分段三次Hermite插值（PCHIP）和异速缩放公式生成1–70岁连续性别特异性生理参数；利用对数正态分布描述四种金枪鱼（鲣鱼、黄鳍、长鳍和蓝鳍）总PCB浓度的变异性；使用Dirichlet分布模拟金枪鱼种类选择概率，并以日本农林水产省多年供应统计作为参数来源；儿童期摄入量来源于日本国民健康与营养调查，成人消费频率来源于Ariji等对东京、大阪、福冈2400人的互联网问卷调查；通过拉丁超立方采样（LHS）进行全局敏感性分析，计算标准化回归系数（SRC）和偏秩相关系数（PRCC）；并以Mori等、Hirai等、Tsukino等、Lyu等已发表生物监测数据进行外部评估。所有动力学参数均来自文献或结构关系，未使用生物监测数据拟合。
研究结果
（1）金枪鱼种类选择频率：模拟得到的种群水平金枪鱼种类选择频率与模型预期概率高度接近，最大绝对偏差不超过0.20个百分点，说明随机膳食暴露模型能有效重现日本金枪鱼供应结构。
（2）儿童期初始化与20岁PCB浓度：1岁初始浓度设为零后，经历儿童期膳食暴露，20岁时男性动脉血和静脉血浓度均为0.1000 ng/mL，脂肪浓度为16.291 ng/mL；女性相应血浓度为0.0721 ng/mL，脂肪浓度为11.697 ng/mL，乳腺浓度为9.274 ng/mL。可见成年期开始时即使循环血浓度较低，脂肪等组织已储存了可观的PCB负荷。
（3）组织浓度-时间曲线：示例性模拟（每月2.5次金枪鱼消费）显示，总PCB浓度随年龄增加，脂肪始终最高，70岁时男性脂肪为52.85 ng/mL，女性为44.37 ng/mL；全血浓度远低于脂肪，男性为0.322 ng/mL，女性为0.271 ng/mL。短期高摄入事件可造成全血、肝和乳腺的瞬时峰值，但脂肪组织保留更多蓄积量。
（4）蒙特卡洛人群模拟：2400人/性别的模拟显示，70岁时全血和脂肪浓度均呈强烈右偏分布，变异系数超过100%；男性均值高于女性，脂肪和乳腺组织浓度最高。这种变异主要来自成人金枪鱼消费频率的差异，而消费事件时间、餐份量、种类和污染水平的随机性进一步增加了分布宽度。
（5）敏感性与生理情景分析：全局敏感性分析表明，各组织/血液分配系数是相应组织浓度和全血AUC
1–70的主导参数；脂肪/血液分配系数对全血浓度呈强负向影响（男性SRC=?0.917，PRCC=?0.996），但对脂肪浓度呈正向影响。代谢清除率影响较小且为负向，排泄清除率在±30%波动范围内几乎无影响。生理情景分析显示，与动态生理相比，固定20岁或70岁生理参数会使70岁全血浓度和AUC
20–70增加约2%–5%，说明年龄依赖性生理变化对终生蓄积有可测但适度的作用。
（6）模型评价：与Mori等报道的年龄和性别别全血PCB数据相比，模型再现了浓度随年龄升高和男性高于女性的趋势，但中位预测值低于观测值，男性绝对折叠误差中位数约3.03倍，女性约3.09倍；70岁时低估约4倍。与Hirai等报道的6种同系物相比，PCB-99吻合较好（折叠误差1.27），但PCB-118、PCB-138、PCB-146、PCB-153和PCB-180低估约78%–93%。综合日本人群生物监测数据，预测的70岁均值落在观测范围0.259–1.272 ng/mL内，但多数观测集中趋势高于模型预测。因此，该模型属于部分支持的外部合理性评估，而非完全定量验证。
（7）暴露与风险特征描述：膳食风险评估中，成人每日金枪鱼来源的18种PCB摄入量经体重归一化后，女性中位剂量占美国EPA Aroclor 1254参考剂量的3.77%–4.17%，男性为3.03%–3.36%；最大利用率为女性59.8%、男性45.3%，无个体超过参考剂量；对日本暂定每日耐受摄入量（5 μg/kg BW/day）的最大利用率低于0.24%。血液HBM-PCB指标（2×[PCB-138+PCB-153+PCB-180]的等效血浆浓度）随年龄增加，最高个体在45岁为女性1.286 μg/L、男性1.440 μg/L，相当于HBM-I的36.8%和41.1%，无个体超过HBM-I（3.5 μg/L）或HBM-II（7.0 μg/L）。但由于PCB-138、PCB-153和PCB-180本身被低估，这一非超限结果应谨慎解读。
讨论与结论
讨论指出，模型的主要优势在于整合了儿童期初始化、年龄依赖性生理、同系物特异动力学和随机成人膳食暴露，并将20岁时完整的房室状态转移至成人期。主要局限包括：仅模拟金枪鱼来源的膳食暴露，未纳入其他食物、环境介质和历史污染水平；未考虑妊娠、哺乳、胎婴儿转移和1岁前暴露；代谢清除率和分配系数采用恒定值，未反映潜在的年龄依赖变化；组织体积假设密度为1 kg/L，而脂肪实际密度约为0.92 kg/L；人群中未纳入个体间生理和动力学变异。因此，分布宽度主要反映暴露变异，而非全部人群变异。
研究结论可归纳为：该性别特异性扩展寿命PBPK框架能连续模拟1至70岁日本男性和女性经金枪鱼摄入18种PCB同系物的组织分布与蓄积，预测了随年龄渐进蓄积、脂肪优先储存、循环浓度较低和与膳食暴露相关的显著个体差异；组织/血液分配系数是内剂量预测的主导因素。与日本生物监测数据比较，模型再现了数量级和部分年龄、性别模式，但普遍低估典型背景浓度，尤其是PCB-138、PCB-153和PCB-180，因此应视为机制性参考而非完全验证的定量预测工具。在所模拟的金枪鱼暴露情景下，无个体超过所选膳食基准和德国HBM指导值，但非超限结论依赖于模型偏倚，不能外推为人群水平无风险。未来需纳入产前及1岁内暴露、更多暴露来源、历史污染趋势、改进的同系物动力学参数和女性生殖过程，以增强终生PCB内剂量重建的可靠性。
